Retinopatia de prematuritate

Retinopatia de prematuritate este o afecțiune la nivelul circulației vasculare a ochiului incomplet dezvoltată la nou-născuții prematuri. Retinopatia se poate prezenta fie într-o formă cu simptomatologie moderată și fără defecte vizuale permanente, fie poate deveni agresivă prin apariția de noi vase la nivel retinian (neovascularizație) care pot provoca dezlipire de retină și orbire.

Pe măsură ce rata de supraviețuire a nou-născuților prematuri cu vârsta gestațională mică crește, crește și incidența retinopatiei de prematuritate.

Factorii determinanți pentru retinopatia de prematuritate sunt încă necunoscuți pe deplin. [1]

Fiziopatologie

Vascularizația retiniană începe să se formeze din săptămâna 16 de gestație. Vasele retiniene se dezvoltă din celulele mezenchimale de la nivelul discului optic. Pe măsură ce aceste celule mezenchimale proliferează, are loc formarea capilarelor și proliferarea endotelială. Aceste noi capilare vor forma vasele retiniene mature. Vasele coroide (care sunt vascularizate încă din săptămâna 6 de gestație) vascularizează restul retinei. Proțiunea nazală a retinei este complet vascularizată în săptămâna 32 de gestație. Porțiunea temporală a retinei, care este mai largă, devine complet vascularizată mult mai târziu, în săptâmînile 39-40 (înainte de naștere). [1]

În mod normal vasele retiniene se dezvoltă intrauterin într-un mediu relativ hipoxic. Imediat după nașterea prematură, nou-născutul este expus unui mediu extern foarte bogat în oxigen comparativ cu nivelul de oxigen intrauterin, retina fiind expusa unei hiperoxii (nivel ridicat de oxigen), ceea ce duce la reducerea secreției factorului de creștere vasculară endotelială (Vascular Endothelial Growth Factor). Scăderea nivelului acestuia duce la vasoconstricție și la involuția vaselor retiniene care nu mai primesc semnale de proliferare. Globul ocular continuă să crească, astfel crește și zona retiniană periferică hipoxică și se formează o zonă de ischemie ce urmează perioadei de hiperoxie. Această ischemie determina creșterea nivelului de factor de proliferare endotelială (VEGF), având ca efecte: apariția tortuozității și sinuozității vaselor retiniene (stadiu de boală numit boală plus), urmate de apariția angiogenezei (apariția de noi vase retiniene numite neovase). După apariția neovaselor urmează proliferarea fibrovasculară. Aceasta duce la apariția unei fibroze intravitreene cu formare de membrane și tracțiune a retinei care va duce în timp la dezlipirea de retină, care poate fi totală sau parțială. Apare ulterior și dilatarea vaselor de la nivelul irisului și rubeoza iriană.

Există și alți factori de creștere care au influență în fiziopatologia retinopatiei de prematuritate, în afară de VEGF: factorul de creștere insulinicc 1 (Insulin Growth Factor-1 sau IGF-1), hormonul de creștere (Somatotrop- STH), angiopoietina și factorul de creștere beta derivat din plachete (Platelet-Derived-Growth Factor beta- PDGF beta).

Există câteva teorii care încearcă să explice fiziopatologia retinopatiei de prematuritate. Una dintre ele se referă la faptul că celulele mezenchimale, fiind expuse imediat după naștere unui mediu mult mai bogat în oxigen, comparativ cu mediul intrauterin, dezvoltă joncțiuni gap. Acestea sunt punți de legătură intercelulare care interferează cu formarea normală a vaselor retiniene și determină apariția neovascularizației. Se consideră că există două faze în aparția neovaselor. Prima fază este una hiperoxică (exces de oxigen al mediului extrauterin), fază în care are loc vasoconstricția vaselor retiniene și distrugerea ireversibilă a celulelor endoteliale. Pe măsură ce zona devine ischemică, factorii angiogenetici precum VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sunt secretați de către celulele mezenchimale. Acest fapt duce la formarea de noi canale vasculare în retină (a doua fază). Aceste noi vase nu sunt imature și incorect formate și nu răspund la semnalele celulare normale. [2]

Cea mai dificilă întrebare lansată cu privire la retinopatia de prematuritate este de ce aceasta progresează la anumiți prematuri în ciuda intervențiilor rapide și tratamentului corect, în timp ce la alți prematuri cu aceleași caracteristici boala regresează? Se consideră că terenul genetic diferit al fiecărui prematur deține răspunsul. Cu toate că există mulț factori cauzatori asociați cu retinopatia de prematuritate (greutatea mică la naștere, vârsta gestațională redusă și administrarea excesivă de oxigen imediat după naștere) se consideră că terenul genetic joacă un rol major în etiopatogenia retinopatiei de prematuritate. Incidența retinopatiei de prematuritate este mai frecventă la caucazieni comparativ cu rasa neagră și mai frecventă la băieți decât la fete. Polimorfismul genetic poate altera funcția unor gene care controlează vascularizația retiniană precum gena pentru VEGF, implicat în patogenia retinopatiei de prematuritate. [1], [2]

Epidemiologie

Incidența retinopatiei de prematuritate este invers proporțională cu greutatea la naștere. Ultimele studii arată că prematurii cu o greutate mai mică de 1700 de grame la naștere dezvoltă retinopatie de prematuritate în 51% din cazuri. În general mai mult de 50% dintre nou-născuții prematuri cântărind sub 1250 grame la naștere prezintă semne de retinopatie de prematuritate și aproximativ 10% dintre aceștia dezvoltă retinopatie de prematuritate în stadiul 3. [4]

În medie, în Statele Unite, între 500 și 700 de copii ajung la cecitate (orbire) din cauza retinopatiei de prematuritate. Anual 2100 de copii sunt afectați de sechele cicatriciale ale acestei boli precum miopia, strabismul și dezlipirea de retină.

Este obligatoriu screening-ul pentru retinopatie de prematuritate la orice nou-născut prematur deoarece toți nou-născuții cu o greutate la naștere sub 1500 grame și cu o vârstă gestațională sub 32 de săptămâni sunt la risc de  apariție a retinopatiei de prematuritate. În cazul în care nou-născutul se naște la 23-24 de săptâmăni, primul consult oftalmologic trebuie făcut la 27-28 săptămâni. Dacă vârsta gestațională este între 25 și 28 săptămâni, prima examinare a ochilor trebuie să se facă în a 4-a sau a 5-a săptămână de viață. [3]

Aspecte clinice

În anul 1984, o echipă de 23 de oftalmologi din 11 țări a alcătuit Clasificarea Internațională a Retinopatiei de Prematuritate. Acest nou sistem de clasificare este realizat în funcție de localizarea bolii la nivelul a trei zone ale retinei (denumite 1, 2 și 3), de extinderea bolii raportată la un cadran de ceasornic (leziuni localizate în zona 1-12 retina fiind considerată cadranul de ceas) și severitatea bolii în stadii (0-5).

Istoricul bolii la un nou născut cu retinopatie de prematuritate trebuie să conțină vârsta gestațională (mai ales dacă aceasta este mai mică de 32 de săptămâni), greutatea la naștere și alți posibili factori de risc: administrarea de oxigen suplimentar, hipoxemia, hipercarbia, alte boli prezente la naștere.

Conform sistemului de clasificare, retinopatia de prematuritate este împărțită pe zone ale retinei și pe stadii de severitate. Cu cât nou-născutul are vârstă gestațională și o greutate mai mică la naștere, cu atât mai frevent boala se va dezvolta la nivelul zonei centrale a retinei și va fi într-un stadiu avansat. [2], [4], [6]

Zonele retiniene în care se dezvoltă retinopatia de prematuritate sunt următoarele:

• Zona 1 - zona în care se dezvoltă cel mai grav tip de retinopatie deoarece în centrul acestei zone se află nervul optic. Această zonă este reprezentată printr-un cerc care cuprinde nervul optic și macula. În cazul în care boala apare în această zonă (chiar și o retinopatie de stadiul 1), prognosticul vizual este critic, nou-născutul trebuind să fie monitorizat permanent. Zona 1 este foarte mică și modificările asociate bolii se produc rapid, uneori chiar pe parcursul câtorva zile. Patognomonic pentru extinderea bolii nu este prezența neovascularizației (ca în cazul zonelor 2 și 3), ci creșterea diametrului (dilatarea vaselor) capilarelor care devin sinuoase.
• Zona 2 - este reprezentată de un cerc care înconjoară cercul zonei 1, cercul zonei 2 având marginea nazală la nivelul orei serrata (joncțiunea dintre retină și corpul ciliar). Boala dezvoltată în această zonă poate să progreseze rapid, dar în general există semne de avertizare care însoțesc acest progres care are loc mai lent, în general în 1-2 săptămâni: vasele încep să se ramifice excesiv, se dilată și devin sinuoase și apare o demarcație între zonele retiniene sănătoase și zona cu neovascularizație. Acestea sunt semne că boala devine agresivă.
• Zona 3 - este un cerc care înconjoară zona 2. Boala dezvoltată în această zonă a retinei este rareori agresivă. Evaluarea se poate face la câteva săptămâni. În general nu apar sechele grave, cu excepția cicatrizării tardive a porțiunilor de boală activă. [5], [1]

Stadiile retinopatiei de prematuritate

Stadiul 0 - cea mai ușoară formă de retinopatie de prematuritate. Nu există o demarcație clară între zonele de retină normală și zonele de neovascularizație. În zona 1, în stadiul 0 pot să apară opacități vitreene, examinarea oculară trebuind efectuată săptămânal. Un stadiu 0 de boală apărut în zona 2 trebuie examinat bilunar, iar un stadiu 0 apărut în zona 3 trebuie examinat lunar.

Stadiul 1 - există o linie fină de demarcație între reginea vasculară și regiunea normală a retinei. Linia de demarcație nu are nici înălțime și nici grosime la examinarea fundului de ochi. Această linie de demarcație în zona 1 apare prima dată în zona nazală a retinei, ca o linie plată și foarte subțire. Vasele retiniene sunt subțiri și suple. Este necesară o examinare oftalmologică săptămânală. Pentru boala debutată în zona 2 examinarea oftalmologică se face bilunar, iar pentru zona 3 lunar.

Stadiul 2 - există o linie proeminentă de demarcație între zona de retină neovascularizată și zona normală. În cazul în care stadiul 3 se află pe zona retiniană 1, apariția unei pete roșii sau roz la nivelul retinei este un semn patognomonic pentru progresia bolii. În cazul în care apare dilatația vaselor retiniene trebuie obligatoriu început tratamentul în primele 72 de ore. La stadiul 2 debutat în zona 2 nu există modificări vasculare și nici pete la nivelul retinei. Ochiul se reexaminează la 2 săptămâni de la diagnostic. În cazul zonei 3 o examinare la 2-3 săptămâni de la diagnostic este suficientă, iar în cazul în care vasele retiniene devin sinuoase și dilatate trebuie micșorate intervalele de supraveghere oftalmologică.

Stadiul 3 - proliferarea fibrovasculară extraretiniană (neovascularizație) este extrem de evidentă și tinde să se extindă către corpul vitros. Zona de graniță între retina sănătoasă și retina neovascularizată are un aspect catifelat.

Stadiul 4 - apare dezlipirea parțială de retină. Retina este împinsă spre anterior, către corpul vitros. Este împărțit în două substadii: 4A- nu implică fovea și 4B- implică fovea.

Stadiul 5 - apare dezlipirea totală de retină. Polul posterior al ochiului prezintă vase arteriale tortuoase, dilatate și sinuoase. Apare rigiditatea pupilară și scăderea transparenței corpului vitros. [3], [4]. [5]

Factorii plus și pre-plus

Boala plus se caracterizează prin tortuozitate vasculară și dilatarea venulelor retiniene. Este principalul factor care sugerează necesitatea tratamentului pentru boala în stadiul 3.
În boala plus, la fundul de ochi apare tortuozitatea arterială a vaselor retiniene posterioare și dilatarea venoasă care ocupă cel puțin 2 cadrane ale ochiului. Poate progresa către dilatarea vaselor irisului ceea ce duce la scăderea mobilității pupilei cu midriază și mioză slabă.

Boala pre-plus este caracterizată prin anomalii vasculare ale polului posterior care deși sunt insuficiente pentru disgnosticul bolii plus, sunt anormale.
Retinopatia de prematuritate agresivă posterioară este o formă de boală mai rară, rapid progresivă, care se dezvoltă în general în zona 1 și debutează ca boală plus. Poate progresa foarte rapid către stadiul 4 fără să treacă prin stadiile 1-3. Fără tratament poate progresa foarte rapid spre stadiul 5. [4]

Diagnostic

Retinopatia de prematuritate trebuie diagnosticată de către oftalmologi care sunt specialiști în evaluarea ochiului nou-născutului.

Examenul oftalmologic are loc după ce pupila a fost dilatată cu picături oculare ce conțin atropină. Este obligatoriu examenul ocular pentru toți nou-născuții cu o greutate la naștere mai mică de 1500 grame și cu o vârstă gestațională mai mică de 31 de săptămâni. Se efectuează un fund de ochi cu fotografiere retiniană. Diagnosticul diferențial al retinopatiei de prematuritate se face cu retinoblastomul. [1]

Factori de risc

Factorii de risc asociați retinopatiei de prematuritate sunt numeroși:

• vârsta gestațională sub 32 de săptămâni,
• nivel ridicat de oxigen administrat imediat după naștere,
• greutatea la naștere sub 1500 grame,
• prezența altor boli asociate,
• anemia,
• nivel ridicat de dioxid de carbon în sânge,
• convulsiile,
• bradicardia,
• apneea,
• ventilația mecanică,
• transfuziile de sânge,
• hemoragia intraventriculară.

La aceștia se adaugă numeroși factori prenatali de cauză maternă precum fumatul, diabetul și preeclampsia. [2]

Complicații

Complicațiile retinopatiei de prematuritate sunt importante. Retina poate fi deplasată din cauza apariției cicatricilor contractile. Această deplasare poate asocia și deplasarea maculei care este cea mai sensibilă parte a retinei, fapt care duce la afectarea vederii. Într-un final apare dezlipirea de retină.

Retina este zona ochiului sensibilă la lumină. Dezlipirea de retină apare atunci când țesutul retinian este dizlocat de pereții interni ai ochiului și este foarte frecventă la pacienții cu retinopatie de prematuritate, în majoritatea cazurilor determinând cecitate profundă. De aceea detecția rapidă și tratamentul imediat sunt cruciale în cazul retinopatiei de prematuritate. În stadiul 5 de boală, care reprezintă cea mai severă formă de retinopatie de prematuritate, chirurgia de corecție a dezlipirii de retină este de multe ori contraindicată din cauză că prognosticul este sumbru și este asociat și cu riscul mare al intervenției chirurgicale în cazul nou-născutului prematur.

Strabismul este o altă complicație a retinpoatiei de prematuritate. Acesta poate să apară din cauza pierderii vederii la un ochi sau poate să fie determinat de prezența unei diferențe mari de retracție între cei doi ochi. Această diferență de refracție se numește anizometropie. De exemplu, un ochi poate avea dioptria -1, iar celălalt ochi dioptria -6. Acest lucru duce la strabism din cauza inconcordanței de contracție a mușchilor extrinseci ai globului ocular. [7], [2]
Din cauza pierderii de vedere sau a strabismului apare o scădere a acuității vizuale și a vederii de adâncime.

Ambilopia este o altă patologie care apare la pacienții cu retinopatie de prematuritate. Reprezintă pierderea vederii la un ochi deoarece creierul nu utilizează acel ochi pentru vedere. Ambilopia poate să apară fiedin cauza  strabismului, fie din cauza unei mari diferențe de refracție între cei doi ochi.

Atât cataracta cât și alte afecțiuni ale corneei pot să apară în cazul retinopatie de prematuritate. Cataracta foarte severă poate duce chiar la micșorarea dimensiunii globului ocular sever afectat. Glaucomul se poate dezvolta fie devreme, fie mai târziu, ca o complicație a retinopatiei de prematuritate. În foarte multe cazuri este afectată și vederea la distanță (miopia).
La pacieții care prezintă deficite grave de vedere, nistagmusul (afecțiune caracterizată prin mișcări rapide ale globilor oculari) poate să apară. Nistagmusul este foarte frecvent la toți pacienții la care deficitul de vedere apare la vârste foarte mici.
Mai mult de 10% dintre copii prematuri vor dezvolta glaucom mai târziu. Glaucomul acut cu unghi închis apare frecvent în decadele 2 și 3 de viață și este o urgență oftalmologică. 20% dintre prematurii care nu au avut retinopatie de prematuritate vor dezvolta strabism mai târziu în viață. 3% dintre pacienții care au avut retinopatie de prematuritate vor suferi o dezlipire de retină mai târziu, de aceea examinarea ochilor trebuie făcută cu regularitate. [1], [2], [5]

Tratament

Fotocoagularea laser este metoda preferată de tratament pentru retinopatia de prematuritate. În cazul în care tratamentul cu laser nu este disponibil se poate efectua crioterapia.

Crioterapia reprezintă înghețarea țesutului retinian și a fost utilizată pentru tratamentul retinopatiei de prematuritate încă din anii 1970. La ora actuală terapia laser s-a dovedit la fel de eficientă ca și crioterapia, însă cu mai puține efecte secundare. Ambele tipuri de terapie funcționează prin distrugerea unei mici părți din retină în vederea scăderii nevoii pentru oxigen și distrugerii vaselor de neoformație. Are rol și în subțierea țesutului retinian facilitând oxigenarea acesteia. [3]

În cazul în care apare dezlipirea de retină, se practică o intervenție la nivelul sclerei prin care se plasează o bandă ce va înconjura întreg globul ocular. Această bandă readuce retina în contact cu straturile interioare ale ochiului. Se practică și o vitrectomie (excizia corpului vitros) în vederea înlăturării țesutului cicatricial în cazurile severe de retinopatie de prematuritate.
Aceste proceduri de tratament sunt extrem de complicate și greu de efectuat asupra nou-născuților prematuri și sunt realizate doar de către oftalmologi cu experiență în tratamentul retinopatiei de prematuritate.
Este obligatorie detecția retinopatiei de prematuritate agresive posterioare și tratarea ei imediată, deoarece aceasta progresează foarte rapid către dezlipire de retină.

Injecțiile cu anti-VEGF sunt o altă modalitate de tratament. Acestea se fac intravitrean și pot determina rezoluția rapidă, mai ales în cazul retinopatiei de prematuritate agresive posterioare. Cu toate acestea, fotocoagularea laser rămâne tratamentul de elecție. [5], [6]

Nu toate retinopatiile de prematuritate au indicație de tratament. Indicațiile de tratament sunt următoarele:

• Retinopatie de prematuritate dezvoltată în zona 1 cu boală plus
• Retinopatie de prematuritate dezvoltată în zona 1 aflată în stadiul 3 fără boală plus
• Retinopatie de prematuritate dezvoltată în zona 2 aflată în stadiul 3 cu boallă plus.

Tratamentul trebuie de asemenea indicat pentru retinoaptie de prematuritate în zona 2 stadiul 2 cu boală plus.
Imediat ce o indicație de tratament a fost evidențiată tratamentul trebuie început în primele 48 de ore în cazul retinopatiei de prematuritate agresive posterioare și în 48-78 de ore în cazul celorlaltor tipuri de retinopatie. [4]

Tratamente utilizate

Stadiul 3 de boală: tratamentul implică terapia laser sau crioterapia retinei.

• Terapia laser (terapia transpupilară cu laser cu diodă) reprezintă prima linie de tratament. În cazul în care nu este disponibilă, se face crioterapia sau tratament cu laser cu argon. Crioterapia presupune incizii la nivelul conjunctivei.
• Injecțiile intravitreene cu VEGF au rezultate promițătoare pentru boala localizată la zona 1, dar nu și pentru zona 2.

Aceste proceduri sunt proceduri chirurgicale și necesită anestezie: fie sedare la care se asociază analgezie și ventilație la nivelul unității de terapie intensivă neonatale, fie anestezie generală.
Steroizii, antibioticele și picăturile oculare midriatice sunt utilizate după procedurile chirurgicale. Ochiul trebuie examinat la 5-7 zile după tratament. În cazul în care răspunsul la tratament este prost, tratamentul se va relua la 10-14 zile de la prima procedură.

Stadiile 4 și 5 de boală presupun:

• chirurgie vitreo-retiniană pentru reatașarea retinei la pereții interiori ai ochiului. Cu toate acestea operația de reatașare nu reușește întotdeauna, astfel prognosticul vizual poate fi foarte mult afectat.
• vitrectomia aplicată în stadiile incipiente ale dezlipirii de retină are în general un prognostic bun, cu conservarea vederii la majoritatea cazurilor.

Tratamentul este efectuat în general pentru ambii ochi, deoarece progresia retinopatiei de prematuritate este în general similară la ambii globi oculari. [2], [3], [7]

Prognostic

Pacienții care au suferit de retinopatie de prematuritate pot prezenta deficite de vedere. Ochelarii bifocali pot fi utili când pacientul ajunge la vârsta școlară. Aceștia pot avea nevoie și de echipamente auxiliare precum lupe și sisteme de televiziune cu circuit închis. În pierderea profundă de vedere, învățarea alfabetului Braille este extrem de utilă. La momentul actual există și numeroase tehnologii pentru citit utile nevăzătorilor.

Spre deosebire de adulții cu acuitate vizuală scăzută, sistemul vizual al copilului, globii oculari, nervii și creierul sunt încă în plină dezvoltare. Părinții trebuie sfătuiți cum să creeze un mediu cât mai corespunzător pentru copilul cu deficiențe de vedere. Tehnici de stimulare vizuală, jucării speciale, metode alternative de învățare și controlul luminii și întunericului pot fi utilizate. Pe măsură ce copilul crește, școlarizarea trebuie adaptată nevoilor acestuia.
Foarte mulți pacienți care au prezentat retinopatie de prematuritate pot dezvolta în timp miopie. Ochelarii bifocali și ochelarii pentru citit sunt foarte utili în aceste cazuri. În cazurile cu anizometropie severă pot fi utilizate lentilele de contact cu puteri refractive diferite pentru fiecare ochi. Anizometropia apare frecvent în cazurile în care s-a efectuat o vitrectomie și una dintre lentilele transparente ale ochiului este înlăturată. În aceste cazuri este obligatorie prevenția dezvoltării abilopiei.

După efectuarea tratamentului și externarea din spital este extrem de importantă efectuarea consulturilor oftalmologice regulate. Chiar dacă tratamentul retinopatiei de prematuritate a fost un succes, prematuritatea însăși poate duce la alte anomalii ale sistemului vizual, anomalii care trebuie depistate din timp. Prematuritatea este un factor de risc pentru dezvoltarea ambilopiei, a strabismului, a miopiei și a deficienței corticale de vedere. Prin urmare, orice copil născut prematur va avea nevoie de consulturi oftalmologice frecvente. [1], [4], [5]

Progrese în cercetare

Există numeroase studii în desfășurare, studii care doresc să elucideze atât etiopatogenia retinopatiei de prematuritate, cât și studii care încearcă să găsească cea mai bună abordare terapeutică în cazul acestei boli, precum și cele mai bune metode de tratament.

Studiul E-ROP încearcă să dezvolte noi strategii de identificare a copiilor cu risc ridicat de dezvoltare a retinopatiei de prematuritate severe. La momentul actual, evaluarea bebelușilor prematuri în vederea detecției retinopatiei de prematuritate se face de către un oftalmolog asociat secției de terapie intensivă neonatală. Studiul E-ROP încearcă să elucideze dacă este posibil să se detecteze retinopatia de prematuritate prin trimiterea de fotografii ale retinei efectuate în secția de terapie intensivă neonatală la un centru extern de imagistică, în care să existe experți în domeniul retinopatiei de prematuritate. Acest studiu evidențiază faptul că o abordare telemedicală a acestui subiect ar putea scădea numărul erorilor medicale de diagnostic, mai ales în zonele în care nu există oftalmologi specializați în această boală.

Studiul CRYO-ROP examinează siguranța și eficiența crioterapiei retinei periferice în reducerea riscului de orbire la prematurii cu greutate foarte mică la naștere care suferă de retinopatie de prematuritate. Rezultatele sunt favorabile.

Studiul Light-ROP evaluează efectul reducerii luminii ambientale asupra incidenței retinopatiei de prematuritate. Acest studiu încearcă să determine dacă lumina ambientală este un factor de risc pentru dezvoltarea retinopatiei de prematuritate. Rezultatele au arătat că intensitatea luminii ambientale din secțiile de neonatologie nu are niciun efect asupra apariției retinopatiei de prematuritate. [3]