Rabia (Turbarea)

Rabia sau turbarea este o boala virala care afecteaza sistemul nervos central. 90% din rabia umana provine de la muscatura de caine.

Genul Lyssavirus contine peste 80 de virusuri. Rabia clasica reprezinta infectia tipica umana cu Lyssavirus patogen. 10 virusuri fac parte din serogrupul rabiei, cele mai multe dintre acestea determinand rar boala umana. Genul Lyssavirus, serogrupul rabic cuprinde virusurile clasice rabice, virusul Mokola, Duvenhage, Obodhiang, Kotonkan, Rochambeau, tipurile europene de Lyssavirus 1 si 2 transmise prin muscatura de liliac si Lyssavirus australian.

Nebunia fatala a rabiei a fost descrisa de multe ori de-a lungul istoriei si este asociata cu rabia canina. De secole muscaturile de caine au fost tratate profilactic prin cauterizare, din nefericire cu rezultate predictibile. In secolul 19 Pasteur a dezvoltat un vaccin care previne cu succes rabia dupa inoculare. Rabia este cunoscuta ca o zoonoza in lumea intreaga. Controlul animalelor si strategiile de vaccinare inlocuiesc astazi profilaxia postexpunere in prevenirea extinderii rabiei. Prin aceste programe rabia a fost eliminata in cateva natiuni si unele zone din S.U.A.

Rabia umana reflecta prevalenta infectiei animale si extinderea contactului acestei populatii cu oamenii. Sub 5% din cazurile din tarile dezvoltate apar la cainii domesticiti, totusi cainii nevaccinati reprezinta rezervorul primar in intreaga lume. Caninele nedomesticite cum sunt coiotii, lupii, sacalii si vulpile sunt predispuse la rabie si servesc drept rezervoare. Aceste rezervoare permit rabiei sa ramana o problema a sanatatii publice pe termen nedefinit. Alte surse de infectie sunt liliecii, pisicile si vacile. Surse rare de expunere constituie tesuturile neurale derivate: corneea transplantata si aerosolii laboratoarelor.

Virusul rabiei migreaza spre creier prin nervii periferici. Perioada de incubatie a bolii depinde de distanta pe care acesta trebuie sa o parcurga pentru a ajunge la creier si necesita de obicei cateva luni. Odata ce infectia a atins sistemul nervos central si simptomele incep sa apara, este practic netratabila si fatala in cateva zile.

• Stadiul timpuriu al rabiei cuprinde stare de rau, cefalee si febra,
• progresand apoi la durere acuta, miscari violente, excitare necontrolata, depresie si imposibilitatea de a inghiti apa.
• In final pacientul prezinta episoade de manie si letargie urmate de coma.
• Cauza principala de deces este insuficienta respiratorie.

Tratamentul dupa expunere este eficient in prevenirea bolii daca este administrat prompt, in 10 zile de la infectie. Spalarea plagii cat mai repede posibil cu apa si sapun pentru 5 minute este foarte eficienta pentru a reduce numarul de particule virale. Daca este disponibil un antiseptic virucidal cum este tinctura de iod, solutii cu iod si alcool trebuie aplicate pe plaga. Membranele mucoase expuse cum sunt ochii, nasul si gura trebuie spalate bine cu apa.

Patogenia rabiei

Virusul rabic este un virion sub forma de proiectil cu un miex nucleocapsidic monocatenar ARN si anvelopa proteica. Materialul sau nucleocapsidic cuprinde corpii Negri observati in citoplasma neuronilor infectati. Virusul este transmis prin saliva sau secretii aerosolizate de la animale infectate sau prin muscatura. Virusul nu este rezistent si este inactivat rapid prin uscare, raze ultraviolete, tripsina, detergenti.

Rabia este un virus inalt neurotropic care evadeaza supravegherea imuna prin sechestrarea in sistemul nervos. Dupa inoculare intra in nervii periferici. Urmeaza o incubatie prelungita, durata careia depinde de volumul inoculului si de proximitatea fata de sistemul nervos central. La acest moment terapia profilactica devine inutila iar rabia isi va urma cursul fatal, cu mortalitate de 100%.

Virusul rabic se propaga de-a lungul axonilor cu o viteza de 12-24 mm/zi pentru a intra in ganglionii spinali. Multiplicarea in ganglioni este anuntata de debutul durerii sau parestezii la locul inoculului, acesta fiind primul simptom clinic patognomonic. De aici rabia se extinde rapid la o viteza de 200-400 mm/zi in sistemul nervos central, raspandire marcata de encefalita progresiva. In final virusul se raspandeste in periferie si glandele salivare.

Cauze si factori de risc de turbare:

Expunerile de risc inalt constau din contacte cu saliva sau tesut cerebral infectat, incluzand transplantul cornean prin:

• muscatura unui animal cu rabie
• contact cu piele lacerata
• contact cu membrane mucoase
• expunere la secretii aerosolizate de la animale cu rabie.

Contactul cu laptele nepasteurizat este o modalitate de transmitere a rabiei.

Pacientii transplantati:

• statusul de imunosupresie a acestor bolnavi favorizeaza replicarea virala
• transplantul cornean-corneea nu este acceptat daca donorul a decedat de rabie
• transpantul renal si hepatic
• donarea de organe.

Glicoproteina virala rabica din vaccinul folosit pentru a controla animalele salbatice bolnave este un agent autoreplicant. A existat doar un singur caz al unei femei gravide care a dezvoltat o infectie cutanata dupa ce a fost muscata de cainele sau. A fost muscata si infectata cu virusul rabic din vaccinul oral administrat animalului de catre veterinar. Vaccinul antirabic oral poate determina efecte adverse la gazdele cu sistem imun alterat si la persoanele la care vaccinarea pentru variola este contraindicata: gravide, pacienti cu conditii cutanate exfoliative.

Semne si simptome in rabie

Perioada de incubatie a rabiei

Virusul rabic se transfera de pe zonele periferice pe cele ale sistemului nervos central. Persoanele infectate raman asimptomatice. Durata medie a incubatiei este 20-90 de zile. Rar incubatia persista pentru 19 ani. La peste 90% dintre cazuri incubatia este sub un an. Perioada de incubatie este sub 50 de zile daca pacientul este muscat de cap sau gat sau daca este transferat un inoculum masiv prin muscaturi multiple, rani profunde sau mari. O persoana cu o zgarietura pe mana necesita o perioada mai lunga de a dezvolta simptomele de rabie decat o persoana care primeste o muscatura in zona capului. Virusul rabic este segregat fata de sistemul imun in aceasta perioada si nu exista niciun raspuns imun.

Perioada prodromala

Virusul intra in sistemul nervos central. Durata acestei perioade este de 2-10 zile. Se dezvolta semne si simptome nespecifice. Parestezia sau durerea la inoculare este patognomonica pentru rabie si apare la 50% dintre cazuri in aceasta faza. Aceasta poate fi singurul semn de prezentare a bolnavului. Simptomele cuprind:

• stare de rau
• anorexie
• cefalee
• febra
• frisoane
• faringita
• greata
• emeza
• diaree
• anxietate
• agitatie
• insomnie
• depresie.

Perioada neurologica acuta

Aceasta perioada este asociata cu semne obiective de dezvoltare a bolii sistemului nervos central. Durata este de 2-7 zile. Rabia violenta se poate devzolta in aceasta perioada. Pacientii pot dezvolta:

• agitatie
• hiperactivitate
• neliniste
• musca
• lovesc
• prezinta halucinatii sau confuzie.

Dupa cateva ore sau zile fenomenul devine episodic si amestecat cu perioade de liniste, cooperare, luciditate. Episoadele violente se mentin sub 5 minute. Pot fi declansate de stimuli vizuali, olfactivi, auditivi sau tactili sau pot fi spontane. Convulsiile pot apare. Aceasta faza se poate sfarsi in stop cardiorespirator sau poate progresa la paralizie.

Rabia paralitica este cunoscuta si ca rabia tacuta sau apatica deoarece pacientul este relativ linistit comparat cu o persoana cu forma violenta. 20% dintre pacienti nu dezvolta forma violenta. Paralizia apare de la finalul fazei violente. Febra si cefaleea sunt proeminente.

Coma

Incepe la 10 zile de la debut. Fara suport intensiv, detresa respiratorie, stopul cardiac si decesul apar rapid dupa coma.

Recuperarea

Este neobisnuita. Cateva rapoarte indica faptul ca persoanele care au supravietuit au prezentat preexpunere sau postexpunere profilactica.

Examen fizic

Perioada de incubatie nu prezinta semne fizice.
Perioada prodromala cuprinde manifestarea febrei, agitatiei, emeza sau diaree.
Perioada neurologica:
- Rabia violenta:

• pacientii prezinta delir episodic, psihoza, neliniste, fasciculatii musculare, convulsii, afazie
• hidrofobia si aerofobia sunt patognomonice pentru rabie si apar la 50% dintre pacienti
• incercarea de a bea apa produce spasme laringiene sau diafragmatice severe si senzatie de inec; chiar si sugestia de a bea indice spasmul hidrofobic
• instabilitatea autonoma este observata, incluzand febra, tahicardia, hipertensiunea, hiperventilatia, anisocoria, midriaza, lacrimare, salivatie, perspiratie si hipotensiune posturala
• afectarea nervilor cranieni determina diplopie, paralizie faciala si neurita optica.

- Rabia paralitica:

• apar febra si rigiditatea nucala
• paralizia este simetrica si poate fi generalizata sau ascendenta, sistemul senzorial este evitat.

Coma: intervine insuficienta respiratorie, hipoventilatia, acidoza metabolica, aritmii cardiace, hipotermie, bradicardie si stop cardiac.

Evolutia rabiei

Daca tratamentul rabiei nu este initiat inainte de debutul simptomelor decesul este iminent. Sunt documentate 5 cazuri de supravietuire umana dupa infectare la persoane care au fost vaccinate anterior sau au primit profilaxie post expunere. Rabia liliecilor poate fi mai putin neurovirulenta decat cea canina sau alte variante care sunt responsabile de majoritatea cazurilor de rabie.

Diagnostic

Studii de laborator

• microbiologia: rezultatul culturii salivei este pozitiva pentru rabie la doua saptamani de la debutul bolii
• serologie: testul rapid de inhibitie fluorescenta este pozitiv la 50% din cazuri
• anticorpii sunt detectati in prima saptamana de boala
• ARN-ul viral este detectat in saliva prin reactia de polimerizare in lant si antigenul viral din biopsia creierului cu specificitate 100%
• evaluarea antigenului viral din pielea nucala si amprenta corneana au sensibilitate de 67% si 25%
• gazele sanguine: - alcaloza respiratorie rezulta prin hiperventilatie, urmata de acidoza respiratorie pe masura ce depresia respiratorie progreseaza
• LCR: dupa prima saptamana de boala se observa monocitoza 80%, nivelul de proteine si glucoza sunt normale
• hematologie: leucocitoza moderata
• urinoanaliza - albuminuria si piuria sterila.

Studii imagistice

Pe masura ce faza neurologica a bolii progreseaza radiografia toracica arata infiltrate prin aspiratie, pneumonie nozocomiala, detresa respiratorie acuta sau insuficienta cardiaca congestiva. Tomografia si rezonanta magnetica cerebrala indica lipsa anomaliilor.
Electroencefalograma indica modificari encefalopatice dar nu specifice pentru rabie.
Biopsia pielii nucale este cel mai de incredere test pentru rabie efectuat in prima saptamana.

Examen histologic: se observa incluziuni citoplasmice eozinofilice - corpi Negri la 70% dintre cazuri si sunt patognomonice.

Diagnostic diferential

• tetanus
• sindrom Guillain-Barre
• encafalita virala
• mielita transversa
• accident cerebrovascular
• psihoza
• tumora intracraniana
• epilepsie
• intoxicatie cu atropina.

Tratamentul rabiei

Inainte de debutul simptomelor rabiei imunizarile active si pasive sunt eficiente pentru prevenirea progresiei bolii. Suportul cardiopulmonar intensiv este singurul tratament disponibil pentru pacientii cu rabie simptomatica. Aceasta este invariabil fatala. Folosirea ribavirinului, ketaminei, interferonului si a terapiilor imunomodulatoare alaturi de inducerea comei sunt modalitati terapeutice propuse si incercate, dar cu succese minime inca.

Sarcina nu este considerata o contraindicatie pentru profilaxia postexpunere, care garanteaza supravietuirea fatului si a mamei. Nu exista efecte adverse in sarcina documentate inca la profilaxie. Nu s-a descris transmitere mama-fat.

Steroizii care sunt indicati in tratamentul reactiilor locale la vaccinari sau a edemului cerebral sunt contraindicati datorita mortalitatii crescute observate in studiile pe animale si deoarece reduc raspunsul la vaccin.

Terapii in cercetare

Bariera hemato-encefalica:
Unele cercetari recente arata ca in timpul infectiei letale rabice bariera hemato-encefalica nu permite celulelor imune antivirale sa intre in creier, principalul loc al replicarii virale. Acest aspect contribuie la patogenicitatea virusuluiiar cresterea artificiala a permeabilitatii barierei ar promova curatarea virusurilor. Deschiderea barierei hemato-encefalice in timpul infectiei rabice a fost sugerata ca o abordare noua pentru a trata boala.

Coma indusa:
In 2005 o adolescenta americana a supravietuit infectiei nevaccinata. A fost pusa in coma indusa dupa debutul simptomelor si a primit ketamina, midazolam, ribavirina si amantadina. Medicii i-au administrat tratamentul in baza ipotezei ca efectele fatale ale rabiei sunt cauzate de disfunctia temporara a creierului si pot fi evitate prin inducerea comei si oprirea astfel a functiilor cerebrale pentru a proteja creierul de distrugere, permitand sistemului imun sa se apere. Dupa 31 de zile de izolare si 76 zile de spitalizare pacienta a fost externata.

Regimul terapeutic aplicat a fost recunoscut drept „protocolul Milwaukee”. La acest regim au fost supusi si alti pacienti, dar fara succes. Medicul pacientei a explicat ineficienta tratamentului prin administrarea unor combinatii diferite de medicamente fata de cele primite in primul caz. In 2008 in Columbia un baiat de 11 ani a supravietuit rabiei si comei induse fara sechele cerebrale semnificative.

Ketamina:
Agentul anestezic ketamina a prezentat inhibitie virala administrat la sobolani.

Profilaxie

Imunizarea animalelor domestice

Deoarece rabia este o zoonoza, preventia primara necesita controlul rabiei in populatia animala. Controlul in masa si vaccinarea obligatorie a animalelor domestice este eficienta in controlul rabiei in lume, mai putin in tarile nedezvoltate. Vaccinurile virale vii continand virus modificat sau glicoproteina virala recombinata sunt folosite pentru controlul bolii in Europa si America de Nord. Efectele adeverse manifestate de catre persoanele care sunt muscate de catre animalele vaccinate sunt rare.

Imunizarea umana

Sunt disponibile doua vaccinuri umane:

• vaccinul uman din celule diploide
• vaccinul rabic adsorbit.

Pacientii infectati cu HIV cu titruri scazute de CD4 prezinta raspuns anticorpic slab sau absent. Pacientii in varsta produc anticorpi la valoarea de 52% fata de cei tineri. Anticorpii pasivi asigura protectie pentru 1-2 saptamani, pana cand vaccinul induce anticorpi protectivi.

Imunizarea activa este recomandata veterinarilor, persoanelor care exploreaza regulat natura, laborantilor care sunt expusi la virus si persoanelor care viziteaza tari in care rabia este o problema medicala semnificativa. OMS recomanda doua doze de vaccin cultivat pe celule administrate intramuscular sau intramedular in ziua 0 si 3. Acest vaccin este cultivat pe tesut de soarece imatur cerebral care contine putina mielina. Prezinta reactii neurologice rare. Este cel mai folosit vaccin in lume. Vaccinul pentru sistemul nervos este folosit mai ales in tarile in dezvoltare si este asociat cu multiple complicatii neurologice, incluzand encefalomielita demielinizanta acuta. Este obtinut din virus inactivat preparat pe tesut nervos animal adult. Este ieftin si usor de produs.

Imunizarea pasiva consta din administrarea de glicoproteina virala recombinata. Este recomandata ca parte a regimului postexpunere rabic pentru persoanele care nu au fost imunizate anterior impotriva rabiei. A fost aprobata in 1975 si fata de predecesorul sau nu este asociata cu reactii adverse semnificative, anafilaxie sau boala serului.