Proteinuria

Proteinuria reprezinta prezenta unui exces de proteine in urina. Proteinuria consta intr-un aspect spumos al urinei, desi urina spumoasa poate fi cauzata si de bilirubinourie, ejaculare retrograda, pneumaturie (bule de aer in urina) datorate unei fistule sau medicamentelor precum piridina. O persoana normala poate excreta pina la 150 mg de proteine zilnic, mai ales proteina Tamm-Horsfall.

Proteinuria este diagnosticata, traditional, printr-un simplu test cu un strip urinar, desi exista posibilitatea unor rezultate fals negative, chiar si intr-o proteinuria nefrotica, daca urina este diluata. Rezultatele fals negative apar mai ales daca proteinele sunt compuse mai ales din globuline sau proteine Bence-Jones, deoarece reagentul testului, albastru de bromfenol, este inalt specific pentru albumina. Testele urinare cuantifica proteinuria prin masurarea cantitatii totale de proteine intr-o urina de 24 de ore si globulinele anormale prin electroforeza proteinelor. Concentratia proteinelor in urina poate fi comparata cu nivelul de creatina intr-o proba de urina.

Proteinuria poate fi un semn al leziunilor renale. Cum proteinele serice sunt usor absorbite din urina, prezenta unor proteine in exces indica fie o insuficienta a absorbitiei, fie o filtrare alterata. Diabeticii pot prezenta nefroni alterati si dezvolta proteinuria. Proteinuria este cel mai frecvent cauzata de Diabet, iar la orice persoana cu proteinuria si diabet, etiologia proteinuriei trebuie separata in doua categorii: proteinuria diabetica versus restul etiologiilor. In cadrul proteinuriei severe se poate dezvolta hipoproteinemia cu o presiune oncotica scazuta. Simptomele presiunii oncotice scazute cuprind ascita, edemele si hidrotoraxul.

Tratamentul in proteinurie necesita un diagnostic adecvat al cauzei. Cea mai comuna cauza este nefropatia diabetica, in acest caz un control glicemic poate incetini progresia. Controlul medical consta in administrarea de inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei (IECA), acestia fiind prima linie de tratament pentru proteinurie. La pacientii a caror proteinuria nu este controlata prin IECA, adaugarea antagonistilor aldosteronului (spironolactona) sau a blocantilor receptorului angiotensinei, pot reduce pierderea de proteine. Proteinuria secundara unei boli autoimune trebuie tratata cu steroizi si IECA.

Semnificatia clinica a proteinuriei variaza larg. Un abord sistematic al unui astfel de pacient va permite medicului sa diferentieze eficient intre cauzele benigne si cele patologice. Pacientii a caror cauza a proteinuriei ramine neclara dupa o evaluare diagnostica trebuie recomandati unui nefrolog. In plus, pacientii cu excretie proteica peste 2 g in urina de 24 de ore au probabil o boala glomerulara si necesita consultatie medicala.

Fiziologia functiei renale

Proteinele plasmatice sunt componente esentiale ale oricarei fiinte vii. Rinichii joaca un rol major in retentia proteinelor plasmatice, folosind tubulii renali pentru a reabsorbi proteinele cind acestea trec prin bariera de filtrare glomerulara. Excretia normala de proteine in urina este de pina in 500 mg/zi. Astfel, detectarea unor cantitati sau a unor tipuri anormale de proteine este considerata un semn precoce al unei boli renale sau sistemice semnificative.

Microalbuminuria

Detectarea unor tipuri diferite de proteine excretate in urina a fost folosita in evaluarea bolilor renale. Detectarea unor nivele scazute de albumina excretata (microalbuminurie) a fost asociata cu identificarea unor stadii timpurii ale bolii renale diabetice. Normal, concentratia albuminei in urina este sub 5 mg/l sau intre 30 si 300 mg pe zi.

Patofiziologia proteinuriei

Filtrarea albuminei si a proteinelor nonalbuminice prin peretele glomerularo-capilar anormal expune celulele mezangiale si tubulare la toxicitatea acestor proteine. Aceste proteine sunt in mod normal reabsorbite la nivelul portiunii convolute proximale a tubului nefronului. Proteinuria severa poate depasi capacitatea lizozomilor din celulele tubulare de a metaboliza proteinele reabsorbite, ducind la acumularea enzimelor toxice in celule si in interstitial renal inconjurator drept consecinta a degranularii lizozomilor. Nu se cunoaste daca toxicitatea apartine albuminei sau proteinelor nonalbuminice.

Alte proteine, cum sunt transferina, componentele complementului si lipoproteinele cu densitate scazuta, par a fi direct toxice pentru celulele tubulare. In plus, lipoproteinele par a fi toxice si pentru celulele mezangiale si pot contribui la dezvoltarea sclerozei glomerulare. O consecinta a citotoxicitatii protein-mediate este producerea de chemokine si citokine care initiaza un raspuns inflamator conducind in final la scleroza si fibroza.

Prezenta unor cantitati anormale sau a anumitor tipuri de proteine in urina reflecta urmatoarele:

• bolile sistemice care determina incapacitatea rinichilor de a reabsorbi normal proteinele prin tubulii renali
• supraproductia proteinelor plasmatice care sunt capabile de a trece prin membrana glomerulara si care intra apoi in fluidele tubulare in cantitati care depasesc capacitatea de reabsorbtie
• o bariera glomerulara deficient care permite unor cantitati anormale de proteine cu o greutate moleculara intermediara sa intre in spatiul Bowman.

Tipuri de proteinurie

Proteinuria apare in diferite forme si la diferite nivele de toxicitate. Tipurile de proteinurie cuprind urmatoarele:

Proteinuria tranzitorie

Daca rezultatele urinoanalizei microscopice sunt neconcludente iar testul cu strip urinar arata urme pina la 2+ proteine, strip-ul urinar ar trebui repetat pe o proba de urina matinala cel putin de doua ori in timpul urmatoarei luni. Daca proteinuria este 3+4+, este necesara o evaluare cantitativa a urinei. Daca al doilea strip urinar este negativ, pacientul are o proteinuria tranzitorie. Aceasta conditie nu este asociata cu morbiditate si mortalitate crescute, iar o supraveghere de durata medicala nu este indicata.

Proteinuria persistenta

Cind diagnosticul de proteinuria persistenta este stabilit, trebuie efectuate un istoric detaliat si o examinare fizica, pentru a cauta in special bolile sistemice cu implicare renala. Un istoric medical al medicatiei pacientului este in mod particular important. O masurare a proteinelor din urina de 24 de ore sau o rata de filtrare uree/creatinina a unei mostre de urina oarecare, trebuie efectuate. Un adult cu proteinuria de peste 2g la 24 de ore (moderata spre severa) necesita evaluare de specialitate. Daca creatinina este normala iar pacientul are un diagnostic clar de diabet sau insuficienta cardiaca necompensata, conditia medicala poate fi tratata prin supraveghere medicala atenta a proteinuriei si a functiei renale. Un pacient cu proteinuria moderat spre severa si un clearance al creatininei scazut sau o cauza neclara necesita evaluare complexa efectuata de catre un medic nefrolog.

Sindromul nefrotic

Sindromul nefrotic si proteinuria localizeaza procesul patologic la glomeruli. Criteriile de diagnostic al sindromului nefrotic includ proteinuria severa, hipoalbuminemia, edemul, hiperlipidemia si lipiduria. Procesul patologic poate fi o glomerulopatie primara sau secundara. Cauzele secundare frecvente sunt: nefropatia diabetica, amiloidoza si lupusul eritematos sistemic.

Proteinuria ortostatica

Persoanele mai tinere de 30 de ani care excreta mai putin de 2 g de proteine pe zi si care au un clearance al creatininei normal trebuie testate pentru proteinuria ortostatica sau posturala. Aceasta conditie benigna apare la 3-5 % dintre adolescenti. Este caracterizata de o excretie crescuta a proteinelor in pozitia bipeda a corpului si o excretie normala cind pacientul este in supinatie. Pentru a diagnostica proteinuria ortostatica, se vor analiza in comparatie mostre de urina in cele doua pozitii ale corpului. Proteinuria ortostatica este o conditie benigna asociata cu o functie renala normala la persoanele supravegheate pentru o perioada de 20-50 de ani. Se recomanda acestor pacienti masurarea tensiunii arteriale si urinoanaliza anuale.

Proteinuria izolata

Un pacient proteinuric cu functie renala normala, fara simptome de boala sistemica care sa poata cauza afectare renala, sediment urinar normal si presiune normala sangvina este considerat a avea proteinuria izolata. Excretia proteica este de obicei sub 2 g pe zi. Acesti pacienti au un risc de 20% de a dezvolta insuficienta renala dupa 10 ani si necesita supraveghere cu masurarea presiunii sangvine, urinoanaliza si clearance al creatininei la fiecare 6 luni. Proteinuria izolata cu excretie proteica de peste 2 g pe zi este rara si semnifica de obicei boala glomerulara. Acesti pacienti necesita o consultatie la medicul nefrolog.

Etiologia proteinuriei

Boala glomerulara

Cauzele bolii glomerulare pot fi clasificate in primare si secundare (afectarea renala intr-o boala sistemica) si subimpartite apoi in functie de prezenta sau absenta sedimentului urinar nefritic/activ.

Bolile glomerulare primare asociate cu sediment urinar activ (glomerulonefrite proliferative) cuprind:

• nefropatia cu imunoglobuline A
• glomerulonefrita membranoproliferativa
• glomerulonefrita mezangiala proliferativa.

Bolile glomerulare primare asociate cu sediment urinar absent (glomerulonefrite nonproliferative) cuprind:

• glomerulonefrita membranoasa
• glomeruloscleroza segmentala focala primara
• glomerulonefrita fibrilara
• glomerulonefrita imunotactoida.

Bolile glomerulare secundare asociate cu sediment urinar activ cuprind:

• boala anti-membrana glomerulara
• vasculita renala-incluzind boala asociata cu anticorpi anticitoplasma neutrofilelor (ANCA) cum este granulomatoza Wegener
• nefrita lupica
• glomerulonefrita asociata crioglobulinemiei
• endocardita bacteriana, hepatita C virala
• purpura Henoch-Schonlein, glomerulonefrita postinfectioasa.

Bolile glomerulare secundare asociate cu sedimentul urinar inactiv cuprind:

• nefropatia diabetica, amiloidoza
• nefroscleroza hipertensiva, mielomul multiplu
• glomeruloscleroza focala secundara.

Semne si simptome

Proteinuria este asimptomatica, la cei mai multi pacienti si detectata la evaluari screening pentru pacienti cu hipertensiune sau diabet. Deoarece proteinuria apare frecvent in absenta unei boli renale severe, se vor lua in considerare cauzele cele mai comune si benigne.

Istoricul medical cuprinde urmatoarele intrebari:

• este proteinuria tranzitorie - poate fi asociata cu efortul fizic si febra
• este proteinuria ortostatica - observata la persoanele inalte, adolescentii slabi sau adultii mai tineri de 30 de ani, lordoza severa, functie renala normala si o albuminurie sub 1 g/zi
• se datoreaza unei boli nonrenale (apnee in somn, insuficienta cardiaca) - functia renala este normala iar proteinuria sub 1 g/zi, microalbuminuria este observata frecvent cu hipertensiunea si stadiile timpurii ale nefropatiei diabetice
• sunt simptome prezente care sa sugereze sindromul nefrotic sau boala glomerulara semnificativa
• au aparut modificari ale aspectului urinei (spumoasa, hematurica, tulbure), sunt modificarile asociate cu o infectie respiratorie
• exista edem (al pleoapelor, gleznelor, labial, scrotal)
• pacientul are hipertensiune
• pacientul prezinta hipercolesterolemie
• este prezent istoricul unor boli multisistemice sau o alta cauza de boala glomerulara
• exista un istoric familial al unor boli renale (incluzind pe cele asociate cu sarcina)
• pacientul are diabet zaharat, daca da, de cit timp sunt prezente complicatiile oculare sau alte complicatii
• este prezenta o boala inflamatorie cronica (les) sau artrita reumatoida
• pacientul acuza dureri articulare sau iritatii cutanate, simptome oculare sau ale sindromului Raynaud
• sunt prezente conditii medicale precum icterul, tuberculoza, malaria, sifilisul sau endocardita in trecutul pacientului
• sunt prezente simptome precum slabirea in greutate, febra, transpiratii, dureri osoase
• pacientul are factori de risc pentru HIV sau hepatita virala.

Diagnosticul de laborator pentru proteinurie

Pentru a determina daca pacientul are o proteinurie tranzitorie, se vor efectua urmatoarele:

• urinoanaliza si examenul microscopic in cel putin trei ocazii separate
• raportul albumina/creatinina sau proteine/creatinina intr-o proba aleatorie de urina
• urinoanaliza intr-o proba de urina matinala, inainte de implicarea in activitati fizice.

Pentru a determina daca pacientii au proteinuria ortostatica, se vor efectua urmatoarele:

• microscopia urinei
• colectarea urinei produsa ziua si noaptea.

Pentru a determina daca proteinuria poate fi de origine glomerulara, se vor efectua urmatoarele:

• microscopia urinei
• colectarea pe 24 de ore a urinei pentru cuantificarea albuminei si a clearancelui de creatinina
• determinarea creatininei serice, a albuminei, colesterolului si a glucozei sangvine
• determinarea autoanticorpilor, daca este indicat
• serologiile pentru hepatita B, C si HIV
• electroforeza proteinelor plasmatice si din urina.

Toxicitatea proteinelor

In cadrul proteinuriei, toxicitatea proteinelor excretate de catre rinichi poate aparea la persoanele cu o boala renala preexistenta sau la cele care si-au pierdut functia renala odata cu virsta. Toxicitatea apare cind corpul nu reuseste sa elimine deseurile potential toxice generate ca rezultat al metabolismului proteic.

Efectele unei diete hiperproteice

O dieta bogata in proteine animale reprezinta o problema pentru pacientii care sufera de o boala renala. Un aport proteic crescut poate promova leziuni renale care pot conduce la toxicitatea proteica. Modificarile fiziologice induse de un aport ridicat de proteine, cum este cresterea presiunii glomerulare si hiperfiltrarea, agraveaza functia deja alterata a rinichilor. Astfel, rinichii nu reusesc sa metabolizeze adecvat proteinele aparind toxicitatea secundara. De aceea, o dieta restrictiva pentru proteinele animale este indicata pacientilor cu boala renala la care proteinuria este deja prezenta.

Studiile nu au relevat toxicitatea proteica datorita aportului ridicat proteic asupra functiei rinichilor la persoanele sanatoase. Dietele care depasesc in mod regulat recomandarile ingestiei de proteine cresc rata de filtrare glomerulara si afecteaza sistemele hormonale ale corpului. Este stabilit faptul ca aceste efecte fiziologice sunt daunatoare indivizilor cu boala renala, totusi, nu s-a descoperit afectarea renala la persoanele sanatoase, demonstrindu-se o activitate renala adecvata.

Varsaturile fara etiologie si pierderea apetitului sunt indicatori ai toxicitatii proteinelor. Daca aceste doua simptome sunt acompaniate de miros amoniacal al respiratiei, debutul insuficientei renale trebuie suspectat. Persoanele cu boala renala, care nu sunt pe program de dializa sunt sfatuite sa evite consumul de proteine, deoarece acesta accelereaza conditia si poate conduce la deces. Cele mai multe probleme apar din acumularea toxinelor nefiltrate si a deseurilor rezultate din metabolismul proteic. Functia renala se deterioreaza in mod normal odata cu inaintarea in virsta, datorita pierderii treptate a nefronilor. Astfel, o persoana de 90 de ani nu poate consuma in siguranta aceeasi cantitate de proteine animale precum una de 20 de ani.

Complicatiile proteinuriei cuprind urmatoarele

• edemul pulmonar datorita supraincarcarii cu fluide
• insuficienta renala acuta datorita depletiei intravasculare
• risc crescut de infectie bacteriana, incluzind peritonita bacteriana spontana
• risc crescut de tromboza venoasa si arteriala, incluzind tromboza venei renale
• risc crescut de boala cardiovasculara.

Tratamentul proteinuriei

Controlul medical al proteinuriei cuprinde doua componente:

• tratamentul nonspecific - care se aplica indiferent de cauza, daca pacientul nu are contraindicatii la terapie
• tratamentul specific - care depinde de cauza nonrenala sau renala sau daca leziunile sunt mediate imun.

Daca pacientul nu este monitorizat de un nefrolog, consultatia la un astfel de specialist este indicata daca pacientul dezvolta proteinuria, oricare alti markeri de prognostic negativ (cresterea excretiei de albumina peste 1 g pe zi) sau functia renala se agraveaza.

Riscul infectiilor

Pacientii cu sindrom nefrotic sunt la risc de infectii. Riscul este mai mare pentru infectiile bacteriene (incluzind peritonita bacteriana spontana) datorita pierderilor renale de imunoglobuline si componente ale complementului. Nu se recomanda totusi folosirea de rutina a antibioticelor profilactice sau a infuziilor cu imunoglobuline.

Terapia farmacologica in tratamentul nonspecific

Gradul proteinuriei depinde de integritatea membranei glomerulare si de presiunea intraglomerulara. Presiunea este controlata de arteriola aferenta, care transmite presiunea singelui sistemic glomerulului si arteriolei eferente. Normalizarea presiunii sistemice a singelui la un pacient cu hipertensiune trebuie sa reduca presiunea intraglomerulara si sa scada albuminuria.

Unele antihipertensive vasodilatatorii (hidralazina, nifedipina) dilata arteriola aferenta, care poate atenua reducerea presiunii intraglomerulare in ciuda scaderii presiunii singelui arterial. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei si antagonistii receptorului angiotensinei reduc presiunea intraglomerulara avind si efectul reducerii proteinuriei independent de efectul antihipertensiv.

Pacientii incarcati cu fluide trebuie tratati cu diuretice. Folosirea diureticelor la acesti pacienti necesita atentie deoarece pacientii pot fi refractari la dozele normale de diuretice. Folosirea unei combinatii de diuretice actionind la zone diferite ale nefronului este optima. Recomandarile pentru anticoagulare in cazul sindromului nefrotic sunt controversate. Datorita pierderilor urinare asociate cu inhibitorii coagularii, cum este antitrombina III si proteinele S si C, acesti pacienti tind sa fie hipercoagulabili. Riscul de tromboza apare a fi ridicat la pacientii cu glomerulonefrita membranoasa.

Prognosticul pentru proteinurie

Prognosticul pentru pacientii cu proteinuria depinde de cauza, durata si gradul proteinuriei. Adultii tineri cu proteinuria tranzitorie sau ortostatica au un prognostic benign, in timp ce pacientii cu hipertensiune si microalbuminurie au un risc ridicat de boala cardiovasculara.

Microalbuminuria este un factor de predictie pentru pacientii cu boala renala si al morbiditatii si mortalitatii pacientilor care nu au simptome de boala renala semnificativa. La pacientii cu hipertensiune, prezenta microalbuminuriei este corelata cu prezenta hipertrofiei ventriculare stingi.

Pentru pacientii cu normoalbuminurie, indivizii cu o rata de filtrare uree/creatinina crescuta tind sa fie mai in virsta, prezinta comorbiditati cardiovasculare si diabet zaharat si sufera de insuficienta renala grava. Astfel acest raport de filtrare uree/creatinina crescut este asociat cu un risc ridicat de mortalitate, fiind un factor de prognostic indicator pentru insuficienta cardiaca.