Progeria - sindromul Hutchinson-Gilford

Progeria este o afecțiune genetică foarte rară ce determină îmbătrânirea prematură. În literatura de specialitate mai este numită și sindromul Hutchinson-Gilford sau HGPS. Potrivit statisticilor, ea se manifestă la unul din 8 milioane de nou-născuți, astfel că, din 1886 când a fost descrisă în mod oficial, s-au raportat 130 de cazuri la nivel mondial. Speranța de viată în cazul acestei boli este, în medie, de 13 ani; ea poate varia însă între 7 și 27 de ani.

Termenul „progerie” provine din limba greacă, „pro” adică înainte sau prematur respectiv „geras”, bătrân. Cel de-al doilea termen, Hutchinson-Gilford, este un tip de progerie, numit și progerie infantilă pentru că debutează în primul sau al doilea an de viață. Denumirea face referire la cei doi medici care au contribuit la atestarea lui medicală, Jonathan Hutchinson (1866) și Hastings Gilford (1897).

Sindromul Hutchinson-Gilford se manifestă ca urmare a unei mutații apărute la gena LMNA, o genă responsabilă cu producția proteinei lamin A. În mod normal, rolul lamin A este de a menține unite diferitele nuclee celulare, iar atunci când se înregistrează o deficiență a acestei proteine în organism, se declanșează o serie de procese care duc la îmbătrânirea prematură.

Copiii care suferă de această mutație genetică au un aspect normal la naștere și chiar și în primul an de viață. Cu toate acestea, treptat, se observă că nu se dezvoltă la fel de armonios ca ceilalți copii de vârsta lor, ajungând să manifeste o serie de trăsături specifice:

• Ochi proeminenți;
• Nas foarte mic;
• Buze subțiri;
• Bărbie mică;
• Urechi proeminente;
• Alopecie (pierderea părului);
• Proeminența venelor de pe scalp;
• Piele cu aspect îmbătrânit;
• Probleme articulare;
• Pierderea țesutului adipos subcutanat.

Cu toate acestea, boala nu afectează capacitatea de dezvoltare intelectuală a pacienților, care pot duce o viață normală din acest punct de vedere, având chiar și bune abilități motorii, până la momentul în care evoluția bolii le pune viața în pericol. Progresiv, cei diagnosticați cu progerie ajung să sufere de ateroscleroză, ceea ce îi expune unui risc constant de atac de cord sau accidente cerebrale încă de la vârste fragede. În fond, acestea constituie principala cauză a decesului la aproximativ 75% din pacienți.

Din păcate, acest sindrom reprezintă o afecțiune autosomal dominantă, ceea ce înseamnă că este suficient ca mutația să se manifeste la o singură genă din structura unei celule pentru ca progeria să se declanșeze. Aproape în toate cazurile raportate până acum boala a apărut la persoane fără niciun astfel de antecedent în familie.

Statistic, 97% dintre cei diagnosticați au aparținut rasei caucaziene, cauzele acestei predominanțe nefiind cunoscute nici în prezent. În plus, se pare că sexul masculin prezintă un grad de risc mai mare, raportul incidenței la cele două sexe fiind de 1,5:1. (1, 2, 3)

Cauzele progeriei

Progeria este provocată de o mutație apărută la gena LMNA, caracterizată prin deficiența de proteină lamin A și dezvoltarea unei forme alterate a acesteia.

LMNA este simbolul oficial al genei denumite „lamin A/C”. Această genă este specializată în producția câtorva tipuri asemănătoare de proteine, denumite lamine. Cele mai importante sunt însă lamin A și lamin C, proteine care se găsesc în aproape toate celulele și structurile celulare ale organismului uman.

Lamin A și lamin C fac parte din categoria așa-numitelor „filamente intermediare”, filamente care oferă stabilitate și rezistență celulelor. Prin urmare, ele constituie și suportul pentru dezvoltarea învelișului nuclear, structura care înconjoară și izolează nucleul unei celule. Cercetătorii consideră că ele joacă un rol important și în reglarea activității altor gene.

Mutația genei LMNA se caracterizează prin înlocuirea nucleotidei citozină cu nucleotida timină la poziția 1824. Astfel rezultă o proteină lamin A alterată, căreia îi lipsesc 50 de amino-acizi. Deși aceasta nu afectează producția de lamin C, ea determină o serie de procese anormale în interiorul celulei afectate.

Proteina lamin A alterată nu poate fi procesată corect în celulă, ceea ce duce la modificarea învelișului nuclear, dar și la alterarea structurii și funcțiilor nucleului. Probabilitatea ca celulele afectate astfel să moară prematur este foarte mare, de aici rezultând și îmbătrânirea generală a organismului într-un timp atât de scurt. (1, 4)

Fiziopatologia progeriei

Persoanele diagnosticate cu progerie prezintă simptomele unei îmbătrâniri premature și accelerate. Ceea ce atrage însă atenția este faptul că ateroscleroza, manifestată cu precădere la nivelul arterelor coronare și cerebrale, este singura afecțiune specifică bătrâneții. Senilitatea, apariția cataractelor sau alte probleme caracteristice vârstei a treia nu sunt raportate în cazul celor care suferă de sindromul Hutchinson-Gilford.

Alte simptome specifice sunt:

• Atrofia musculară;
• Atrofia pielii;
• Pierderea țesutului gras subcutanat;
• Alopecia;
• Artrita;
• Osteoporoza;
• Displazia scheletică, ce determină anomalii ale geometriei structurale și ale solidității scheletului;
• Depozitele de lipofuscină (substanță organică formată prin combinarea unei proteine cu un corp gras);
• Disfuncții ale rinichilor, ficatului, glandelor suprarenale, inimii și creierului.

Așa cum am indicat deja, toate acestea sunt cauzate de disfuncția proteinei lamin A și dezechilibrarea membranei nucleare. Această membrană este responsabilă de o serie de funcții celulare, repararea ADN-lui și stabilitatea genomică.

Important de reținut este însă faptul că progeria nu este declanșată de absența proteinei lamin A în forma ei normală (o simplă carență), ci de prezența formei mutante, cunoscută sub denumirea de progerină. (2)

Semne și simptome

Menținerea mutației genei LMNA și manifestarea următoarelor simptome chiar și după pragul vârstei de trei ani întăresc diagnosticul de sindrom Hutchinson-Gilford:

Dezvoltare corp:

• Statură mică;
• Greutate sub normalul vârstei;
• Cap disproporționat de mare raportat la dimensiunile feței;
• Voce subțire, pițigăiată.

Țesut adipos:

• Țesut adipos subdezvoltat pe toată suprafața corpului, cu următoarele particularități:
• Proeminența venelor de pe scalp, dar și din alte părți ale corpului;
• Mici protuberanțe ale pielii în zona abdomenului și/sau a coastelor;
• Cianoză circumorală (dezvoltarea unei colorații albastre sau violete a pielii din jurul gurii, ca rezultat al unei oxigenări ineficiente);
• Ochi proeminenți;
• Lipsa lobilor urechii (doar în unele cazuri).

Piele, păr și unghii:

• Pielea devine uscată și pigmentată, pe abdomenul inferior și coapse apărând semne ale sclerodermiei (îngroșarea pielii doar pe anumite porțiuni, sub formă de inele, benzi sau mici insule);
• Alopecie generalizată, cu prezența câtorva fire de păr sub formă de puf, în special în zona lobului occipital;
• Căderea sprâncenelor și, în anumite cazuri, chiar și a genelor;
• Distrofia unghiilor de la mâini și picioare;
• Lagoftalmie (incapacitatea de a închide ochii complet) și, ocazional, apariția unor ulcerații ale corneei;
• Buze subțiri.

Dentiție:

• Apariția respectiv înlocuirea târzie a dinților de lapte;
• Apariție parțială a dinților permanenți;
• Aglomerare dentară.

Schelet și articulații:

• Pod nazal îngust, cu vârful nasului ascuțit;
• Osteoliza falangelor distale (procesul de resorbție minerală și organică a falangelor distale, caracterizată prin invadarea țesutului de granulație bogat vascularizat al acestora);
• Închiderea târzie a fontanelei anterioare (spațiul neosificat al craniului la nou-născuți, care se solidifică în mod normal în decurs de câteva luni, până la doi ani);
• Torace în formă de pară;
• Clavicule scurte și distrofice;
• Osteoartrită;
• Densitate osoasă mică;
• Membre subțiri.

Sistemul endocrin:

• Incapacitatea de dezvoltare a caracterelor sexuale secundare;
• Concentrație scăzută de leptină serică;
• Rezistența la insulină în cazul a aproximativ 50% dintre pacienți.

Sistemul cardiovascular/neurovascular:

• Progresie severă a aterosclerozei, cu manifestări clinice variabile în funcție de vârstă (angină, insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, atacuri ischemice tranzitorii și accidente vasculare cerebrale silențioase, ce se observă abia la un RMN sau CT);
• Fenomenul Raynaud, manifestat doar la anumite degete și nu la toți pacienții. (2, 5)

Aceste simptome se manifestă, de regulă, în decurs de aproximativ doi ani de la naștere. Cei mai mulți nou-născuți arată perfect normal, deși în câteva cazuri bebelușii s-au născut cu sclerodermie. Sindromul poate fi suspectat însă cel mai adesea după primele 6 până la 12 luni de viață, când se observă cu bebelușul nu câștigă suficient de mult în greutate și când se instalează alopecia.

Din punct de vedere emoțional, micuții manifestă aceleași sentimente ca și copiii sănătoși. Sunt totuși conștienți că sunt diferiți și se mențin foarte rezervați în preajma străinilor. Altfel, sunt foarte sociabili și prietenoși în compania persoanelor cu care sunt obișnuiți, prezentând o inteligență normală.

Consultul medical

Având în vedere simptomatologia progeriei, persoanele suferind de sindromul Hutchinson-Gilford necesită consultații medicale și analize multiple, din partea unor:

• Geneticieni și/sau dermatologiști – care să recomande primele analize necesare în diagnosticare, inclusiv testele de mutații genetice și biopsiile cutanate;
• Cardiologi pediatri – pentru stabilirea situației cardiovasculare, monitorizarea și tratamentul afecțiunilor cardiace specifice;
• Terapeuți fizici – pentru stabilirea unor programe de terapie fizică individuală care să îi ajute pe copii să își mențină o ocupație care să îi solicite fizic, dezvoltându-și astfel flexibilitatea, coordonarea și abilitățile motrice;
• Gastroenterologiști pediatri și/sau nutriționiști – pentru stabilirea unui regim alimentar și a unui mod de hrănire optime, astfel încât să se asigure aportul de nutrienți atât de necesari cooperării cu boala. (2)

Diagnostic

Analizele de laborator

Deși aspectul fizic al bolnavului este adesea edificator în diagnosticare, pentru evitarea oricăror confuzii cu alte anomalii progeroide, un test de sânge care să identifice anomalia genetică de la baza progeriei poate fi prescris.

Testul genetic poartă chiar denumirea HGPS și este extrem de util în diagnosticarea timpurie a bolii. Acesta confirmă sindromul în cauză permițând tratament adecvat și, în același timp, contribuie la asigurarea părinților că întreaga situație este un pur accident genetic și că nu există riscul să se confrunte cu ea în cazul în care vor decide să mai facă un copil.

În plus, pentru mai multă certitudine și pentru stabilirea tuturor problemelor create deja prin evoluția bolii, o serie de alte investigații sunt necesare:

• Analizele serice pot indica prezența unor anomalii la nivelul lipoproteinelor, asociate cu ateroscleroza, aceasta din urmă constituind un indicator al sindromului Hutchinson-Gilford.
• În plus, se poate identifica și prezența unui nivel ridicat de acid hialuronic în urina pacienților, un simptom observat în multe cazuri, dar care nu poate fi explicat deocamdată și care nici nu este folosit ca diagnostic.

Studii imagistice

Radiografiile pot indica anomalii ale scheletului osos încă din primul sau al doilea an de viață și, cel mai adesea, vizează craniul, toracele, oasele lungi și falangele. Rezultatele pot indica:

• Osteopenie generalizată;
• Acroosteoliză (distrucția vârfurilor falangelor);
• Pseudoartroză claviculară;
• Displazie de șold;
• Atenuarea osului cortical;
• Metafize mărite;
• Creșterea exagerată a epifizelor;
• Diafize îngustate;
• Necroză avasculară a capului femural.

În urma efectuării unui CT și a unui RMN pot fi identificate o serie de anomalii ale structurii cranio-faciale și a țesutului moale:

• Arcade zigomatice mici;
• Glande parotide proeminente;
• Deteriorarea nervului optic;
• Anomalii ale condililor mandibulari.

Rezonanța magnetică a creierului poate identifica:

• Boala ocluzivă în circulația cerebrovasculară;
• Semne ale unei vasculopatii distincte, ce includ ocluzii arteriale intracraniene;
• Stenoza si calcifierea arterei vertebrale;
• Semne ale unor infarcturi silențioase.

Constatări histologice

Cel mai adesea este solicitată biopsia dermei, luându-se mostre din zonele care prezintă caracteristici ale sclerodermiei. (2, 7)

Diagnostic diferențial

Cazurile de progerie sunt extrem de rare și pentru diagnosticarea lor se ține cont, în general, de o serie de caracteristici fenotipice specifice, de modul de transmitere genetică și de vârsta la care se declanșează simptomele.

Pe lângă sindromul Hutchinson-Gilford, mai există alte trei afecțiuni de aceeași natură, cu care progeria poate fi confundată:

• Sindromul Werner
• Sindromul Cockayne
• Sindromul Wiedemann-Rautenstrauch

Vârsta la debutul bolii este un criteriu foarte clar, după cum urmează:

• Sindromul Wiedemann-Rautenstrauch este prezent încă de la naștere sau se manifestă la scurt timp după aceea, motiv pentru care mai este numit și sindromul progeroid neonatal;
• Sindromul Hutchinson-Gilford se manifestă începând cu primul sau al doilea an de viață, de aici și denumirea de sindrom progeroid infantil;
• Sindromul Cockayne devine evident ceva mai târziu, de obicei cu puțin înainte de a doua decadă a vieții, deși se manifestă prin creștere și dezvoltare întârziate începând cu al patrulea an de viață;
• Sindromul Werner este diagnosticat, de regulă, la pacienții cu vârste între 20 și 40 de ani, fiind adesea numit și sindromul progeroid adult.

Sindromul Wiedemann-Rautenstrauch

Decesul este anticipat, ca și în cazul fiecărui sindrom dintre cele menționate mai sus, în funcție de momentul debutului. Acest tip de progerie neonatală determină moartea încă din primul an de viață extrauterină și doar în cazuri foarte rare ceva mai târziu.

Copiii prezintă o față ușor triunghiulară, cu foarte puțin păr pe scalp sau chiar deloc și cu vene proeminente. Macrocefalia cu fontanelele deschise, agenezia de corp calos în cazuri destul de rare (lipsa corpului calos, structura anatomică ce leagă cele două emisfere cerebrale) și retardul mintal au fost adesea descrise. Prezența dentiției încă de la naștere și lipoatrofia generalizată sunt alte două criterii importante pentru diagnosticul diferențial al progeriei. Nu în ultimul rând, pielea este ridată, mâinile și picioarele sunt mari, iar degetele, atât la mâini cât și la picioare, sunt nefiresc de lungi.

Sindromul Cockayne

Persoanele diagnosticate cu această boală au o speranță de viață ceva mai mare, până la a patra sau chiar a cincea decadă. Și ele pot avea fața ușor triunghiulară, dar acestui simptom i se adaugă nanismul și scolioza avansată, ca urmare a numeroaselor anomalii scheletice.

Spre deosebire de alte boli care determină îmbătrânirea prematură, acest sindrom pare să inducă ateroscleroză doar la nivel cerebral, unde se poate identifica și atrofia cerebrală prin analize de rezonanță magnetică sau tomografie computerizată. Atrofia cerebrală mai poate fi însoțită și de declin mintal și ataxie (tulburarea coordonării mișcărilor voluntare).

Alte simptome raportate au fost:

• Hidrocefalia normotensivă;
• Cataracta;
• Degenerarea pigmentului retinian;
• Surditatea neuronală;
• Pierderea celulelor musculare netede ale aortei.

Sindromul Werner

Acesta oferă cea mai mare speranță de viață, persoanele diagnosticate trâind, de regulă, până la 50, chiar 60 de ani.

Pielea este prematur îmbătrânită, cu manifestări sclerodermice și părul cărunt.

Studiile in vitro efectuate pe fibroblaste au indicat celule slab dezvoltate, cu reacții alterate la factorii de creștere și prezentând un nivel ridicat de aberații cromozomiale. Anomalii ale citoscheletului, adesea degenerative (artroze) au fost, de asemenea, semnalate.

Alte simptome:

• Cataractă;
• Hipogonadism;
• Menopauză timpurie;
• Amenoree primară;
• Ateroscleroze difuze care conduc la deteriorarea vaselor periferice;
• Insuficiență cardiacă;
• Boli coronariene și alte anomalii cardiovasculare;
• Diabet zaharat de tip II, sporadic;
• Hiperlipidemie;
• Demență;
• Predispoziție la degenerări maligne și dezvoltarea de tumori rare. (6)

Tratament

Până în prezent nu s-a descoperit niciun fel de terapie eficientă în tratarea sindromului Hutchinson-Gilford. Singurele măsuri care pot fi dispuse vizează ținerea sub control, pe cât posibil și ameliorarea simptomelor, pentru îmbunătățirea calității vieții.

În acest sens, monitorizarea atentă a bolilor cerebrovasculare și cardiovasculare este esențială. Tocmai de aceea profilaxia progeriei include administrarea unor doze mici de aspirină împotriva aterosclerozei cardiovasculare respectiv cerebrovasculare.

În plus, se recomandă:

• Terapie fizică și ocupațională – pentru menținerea unui stil de viață activ;
• Hidroterapie – pentru îmbunătățirea mobilității articulare și reducerea simptomelor supărătoare ale artritei;
• Asigurarea unui aport nutrițional optim – uneori poate fi necesară și o gastrostomă (deschiderea chirurgicală a stomacului la peretele abdominal, prin care se va permite evitarea esofagului și introducerea alimentelor direct în stomac, printr-o sondă);
• Administrarea de suplimente energetice și monitorizarea atentă a nutriției și a creșterii;
• Administrarea de hormoni de creștere – tocmai pentru a reduce necesarul catabolic și a grăbi creșterea în greutate;
• Anumite intervenții chirurgicale pot fi, de asemenea, necesare (scoaterea dinților de lapte pentru ca dinții definitivi care ies prematur să aibă suficient loc). (2, 8)

Studii privind tratamentul Hutchinson-Gilford

Un studiu recent constând în expunerea la rapamicină a culturilor de fibroblaste colectate de la pacienți suferind de progerie a dat rezultate îmbucurătoare. Rapamicina este un antibiotic macrolid care pare să aibă capacitatea de a regla procesele de îmbătrânire celulară, reducând astfel fenomenele de formare a pustulelor nucleare și senescență celulară. În plus, prezintă avantajul de a facilita degradarea progerinei, varianta mutantă a genei lamin A responsabilă de destabilizarea celulelor și accelerarea îmbătrânirii.

Studii in vitro sugerează și un posibil beneficiu al utilizării de inhibitori de farnesiltransferază (FTI). Acești FTI par să stimuleze eliberarea prelaminei A mutante (preprogerina) din membrana nucleară, permițându-i să fie încorporată în mod corespunzător în lamina nucleară, corectând astfel eventualele defecte structurale sau funcționale ale nucleului. Cu toate astea, încă nu s-a putut stabili cu certitudine dacă folosirea de FTI are cumva vreun efect asupra anormalităților rezultate deja din pierderea proteinelor lamin A.

Un alt studiu clinic, de această dată concentrat pe Lonafarnib, un alt inhibitor de farnesiltransferază, a indicat rezultate pozitive în ceea ce privește:

• Creșterea densității minerale osoase
• Reducerea rigidității vasculare
• Imbunătățirea auzului neurosenzorial (2)

Prognoză

Având în vedere că încă nu există un tratament pentru vindecarea acestui sindrom, speranța de viață este, în medie, de doar 13 ani.

Aproximativ 75% dintre decese survin ca urmare a anomaliilor cardiovasculare dezvoltate, alte cauze fiind atacul cerebral, inaniția, crizele, marasmul sau traumele accidentale la cap. (9)