Porfiria variegata

Porfiria variegata, cunoscuta si drept porfiria mixta hepatica sau porfiria genetica sud africana, este o afectiune mostenita a metabolismului hemului prin mutatii ale genei care codeaza enzima protoporfinogen oxidaza. Manifestarile clinice ale bolii pot cuprinde fotosensibilitate cutanata, simptome sistemice prin disfunctie neurologica sau ambele.

Porfiria variegata este determinata de nivelele scazute ale enzimei responsabile de unul dintre pasii productiei hemului. Hemul este o molecula vitala pentru toate organele corpului. Este componenta a hemoglobinei, molecula care poarta oxigenul in singe.

Numerosi bolnavi sunt asimptomatici. Cind devin simptomatici, pot manifesta atacuri similare cu cele ale porfiriei acute intermitente, distructie cutanata. Atacurile debuteaza in copilarie si determina durere abdominala, varsaturi, diaree, constipatie. In timpul atacului bolnavul acuza slabiciunea membrelor, anxietate, halucinatii, convulsii. Aceste semne si simptome sunt declansate de factori nongenetici precum anumite medicamente, diete, hormoni si stres.

Unele persoane cu porfirie variegata prezinta piele sensibila la soare. Zonele expuse dezvolta veziculizare severa, cicatrizare, modificari ale pigmentarii si cresterea parului. Pielea expusa este fragila.
Fotosensibilitatea cutanata poate determina dificultate in efectuarea muncii manuale si poate limita numeroase activitati zilnice. Tulburarile neuroviscerale variaza de la simptome relativ usoare care se remit spontan pina la crize profunde care pot fi fatale sau incapacitante pentru luni sau ani de zile.

Atacurile usoare de porfirie variegata se pot rezolva in citeva zile cu tratament conservator. Cele care progreseaza la varsaturi sau semne de neuropatie raspund la administrarea de analog de hem pentru 4 zile. Atacurile profunde care trec nerecunoscute sau tratate inadecvat pot progresa la debilitate pentru termen lung sau deces. Se recomanda infuzia intravenoasa de glucoza. Infuzia intravenoasa de analogi ai hemului inhiba sinteza de acid aminolevulinic hepatica.

Atacurile usoare, cele la care durerea poate fi controlata cu acetaminofen, aspirina sau codeina si la care nu se instaleaza varsaturile, se pot remite in 1-2 zile cu terapie conservativa. Orice medicament porfinogenic trebuie eliminat. Se recomanda aport adecvat de fluide si carbohidrati.

Patogenie si cauze

Mostenita autosomal dominant, porfiria variegata este caracterizata biochimic prin acumularea de porfirine, protoporfirine si coproporfirine fotosensibilizante. In plus, nivele anormal de mari de precursori ai porfirinelor: porfobilinogen si acid amino-levulinic sunt descoperite in cursul atacurilor simptomatic sistemic. Aceste episoade sunt cauzate de disfunctia sistemului nervos central, autonomic si periferic, care par a fi efectele alterarii sintezei hemului in neuroni.

Porfiria variegata este transmisa la 50% dintre urmasii unui parinte care poarta gena mutanta. La majoritatea purtatorilor ramine silentioasa clinic, dar aceste persoane prezinta risc de a deveni simptomatice daca sunt expuse la factori de mediu, de obicei medicamente care induc exprimarea fenotipica. Mostenirea a doua mutante ale genei determina o reducere profunda a activitatii reziduale a enzimei la 25% sau mai putin, cu manifestari mai severe inca din copilarie.

Semne si simptome

Porfiria variegata se prezinta de obicei dupa pubertate. Cazurile tardive din copilarie sunt descrise in prezenta a doua mutante ale genei oxidazei protoporfinogenului la acelasi individ. Un istoric familial de porfirie variegata poate sau nu fi prezent. Studiile de penetranta clinica ale bolii au descoperit ca aproximativ 60% dintre toti indivizii care prezinta doar o mutatie a genei implicate ramin purtatori silentiosi. Printre cei 40% care manifesta boala, fotosensibilitatea singura este principala problema fata de tulburarile neurologice, in timp ce doar o mica minoritate - 4% experimenteaza ambele tipuri de simptome.

Un atac porfirinic este descris tipic ca disconfort abdominal care progreseaza de la citeva ore pina la durere severa care se extinde in spate si coapse. Greata si varsaturile, constipatia, hipertensiunea, tahicardia, anxietatea si agitatia sunt raportate. Durerea si slabiciunea dezvoltata in brate si picioare indica un atac accelerat care poate progresa la cvadripareza flacida. Paralizia nervilor centrali, detresa respiratorie, confuzia si comportamentul bizar, convulsiile si coma se dezvolta inainte ca pacientul sa se prezinte la medic. Atacurile de porfirie variegata pot fi asociate cu ingestia unor medicamente, fluctuatii hormonale din sarcina, menstruatie, infectii.

Manifestarile cutanate

Leziunile fotocutanate sunt cele mai comune semne de porfirie variegata. Fragilitatea mecanica, veziculizarea, milia, brazdarea pielii si cicatricile apar la pielea expusa la soare. Hipertricoza, depigmentarea, modificarile sclerodermale si textura brazdata a pielii sunt prezente. Copiii cu porfiria variegata homozigota experimenteaza fotosensibilitate de severitate mutilanta. Semnele sistemice apar mai rar decit in porfiria acuta intermitenta.

Durerea in porfiria variegata poate fi extrem de severa, varsaturile incontrolabile pot conduce la deshidratare. Functia neurologica deteriorata produce multiple sechele. Slabiciunea membrelor initiala progreseaza la cvadripareza areflexiva. Detresa respiratorie poate deveni profunda. Frecventa cardiaca si presiunea sanguina pot creste pina la nivele critice. In timpul acestor crize pacientul excreta urina portocalie sau rosie iar functia intestinala este tulburata. Convulsiile tonico-clonice si coma pot interveni.
Confuzia, dezorientarea, agitatia, mania, depresia si comportamentul schizofrenic au fost raportate. Simptomele psihiatrice sunt raportate la 80% dintre pacienti. Encafalopatia metabolica apare in crizele porfiriei variegate si poate contribui la unele dintre aceste fenomene precum convulsiile si coma.

Hipervolemia si hiponatremia sunt observate in atacurile severe si implica excretie inadecvata de saruri renale, hormon antidiuretic sau infuzie inadecvata de fluide. Hipomagnezemia poate fi de asemenea prezenta.

Deoarece porfiria variegata poate manifesta variabil doar simptome neuroviscerale, doar fotosensibilitate sau ambele, alte diagnostice care trebuie considerate cuprind porfiriile care impart un tip sau ambele tipuri de simptome si afectiunile buloase nonporfirinice care apar la pielea expusa la soare.

Evolutia bolii

Fotosensibilitatea cutanata poate determina dificultate in efectuarea muncii manuale si limita numeroase activitati zilnice. Tulburarile neuroviscerale variaza de la simptome relativ usoare care se remit spontan pina la crize profunde care pot fi fatale sau incapacitante pentru luni sau ani de zile.
Paraliziile care apar in timpul atacurilor acute care nu se remit adecvat dupa tratament pot persista pentru perioade lungi sau se pot ameliora in citeva luni. De asemenea, pot fi necesare programe de reabilitare.

Diagnostic

Studii de laborator:

• in timpul fazei active a bolii nivelurile urinare de porfirine sunt anormal de ridicate, cu fractia coproporfinogenului mai crescuta decit a uroporfirinei
• acidul aminolevulinic urinar si nivelul de porfobilinogen sunt ridicate in timpul atacurilor, dar se normalizeaza intre atacuri
• excretia fecala totala de porfirine este ridicata, cu excretia de protoporfirina mai mare decit cea de coproporfirina
• nivelul de porfirina eritrocitara este normal la pacientii heterozigoti
• zinc protoporfirina este ridicata la homozigoti
• nivelul plasmatic de porfirine este intotdeauna ridicat la pacientii simptomatici, fluorescenta detectata prin spectrofluorometrie este unica si diagnostica pentru acest tip de porfirie
• anomaliile porfirinelor din urina, fecale si plasma se normalizeaza intre atacuri sau ramin ridicate la nivele variabile
• cresterea nivelului de porfirina biliara este cel mai sensibil test biochimic intre atacuri
• evaluarea oxidazei protoporfinogenului este dificila
• analiza mutatiilor genei este importanta pentru a identifica purtatorii.

Examen histologic: bulele sunt subepidermice cu infiltrat inflamator limfocitic slab. Vasele de singe sunt groase, hialinizate. Imunoglobulinele si depozitele de complement perivasculare si din jonctiunile dermoepidermice sunt prezente.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: fotosensibilitatea indusa de medicamente, epidermoliza buloasa, porfiria eritropoietica, coproporfiria ereditara, porfiria acuta intermitenta, lupus eritematos bulos, porfiria cutanata tarda, pseudoporfiria.

Tratament

Tratamentul atacurilor porfirinice acute este complex. Se recomanda infuzia intravenoasa de glucoza. Aceasta reduce activitatea acidului aminolevulinic la nivel hepatic si sinteza de hem. Infuzia intravenoasa de analogi ai hemului inhiba sinteza de acid aminolevulinic hepatic. Femeile care experimenteaza atacuri ciclice in saptamina anterioara menstruatiei beneficiaza de supresia ovulatiei prin terapie cu antagonisti ai liberinei hormonului luteinizant. Se va controla dezechilibrul hidroelectrolitic, mai ales hiponatremia si hipomagnezemia. Convulsiile sunt controlate cu gabapentin, lorazepam, sulfat de magneziu. Tahicardia si hipertensiunea severe sunt controlate cu propranolol, durerea cu morfina sau meperidina, iar greata si varsaturile cu fenotiazine.
Atacurile usoare, cele la care durerea poate fi controlata cu acetaminofen, aspirina sau codeina si la care nu se instaleaza varsaturile, se pot remite in 1-2 zile cu terapie conservativa. Orice medicament porfinogenic trebuie eliminat. Se recomanda aport adecvat de fluide si carbohidrati.

Profilaxia bolii

Pacientii cu diagnostic confirmat de porfirie variegata trebuie sa poarte asupra lor o sursa de glucoza pentru a fi consumata in cazul unui atac si sa intrerupa medicatia posibil declansatoare. Supravegherea porfirinelor urinare si a porfobilinogenului trebuie sa fie prompta, iar conditia pacientului monitorizata atent. Chiar daca rezultatele confirma un atac porfirinic, daca simptomele nu se agraveaza, fluidele si glucoza pot fi administrate oral. Daca varsaturile nu se instaleaza, terapia conservativa poate fi continuata la domiciliul pacientului.

Pacientii trebuie sa evite administrarea de medicamente fara indicatia medicului si dietele cu restrictie de carbohidrati si sa-si limiteze consumul de alcool si fumatul. Desi fluctuatiile hormonilor steroizi, infectiile si alti stresori pot fi mai putin problematici in porfiria variegata fata de porfiria acuta intermitenta, asocierea cu atacurile porfirinice trebuie considerate.

Se va evita expunerea la soare pentru pacientii cu probleme fotocutanate. Cremele protectoare care contin agenti fizici blocanti ai ultravioletelor (oxid de titan, oxid de zinc) sau cremele si gelurile cu dihidroxiacetona ajuta, dar rar aduc ameliorarea simptomelor. Aplicarea filmelor plastice care exclud unele dintre razele ultraviolete pe geamurile masinilor este de ajutor. Evitarea traumei locale asupra pielii expuse la soare reduce aparitia veziculelor.

Prognostic

Atacurile usoare de porfirie variegata se pot rezolva in citeva zile cu tratament conservator. Cele care progreseaza la varsaturi sau semne de neuropatie raspund la administrarea de analog de hem pentru 4 zile. Atacurile profunde care trec nerecunoscute sau tratate inadecvat pot progresa la debilitate pentru termen lung sau deces.