Polipoza juvenilă

Polipoza juvenilă reprezintă un sindrom rar cu transmitere autosomal dominantă ce face parte din cadrul sindromului de polipoză hamartomatoasă și se caracterizează prin prezența polipilor hamartomatoși, mai frecvent la nivelul colonului și rectului, dar sunt întâlniți în tot tractul gastrointestinal. Pacienții cu polipoză juvenilă prezintă un risc crescut de cancer colorectal. Termenul „juvenil” face referire la tipul polipilor și nu la vârsta de apariție a acestora, cu toate că polipii apar în primele decade ale vieții.

Genetică

Pacienții cu polipoză juvenilă prezintă agregare familială în 75% din cazuri, restul fiind sporadice. Modul de transmitere al afecțiunii este autosomal dominant, dar există și mutații de novo. Au fost identificate două gene cel mai frecvent implicate în apariția polipozei juvenile: SMAD4 și BMPR1A. Ambele gene codifică proteine implicate în calea de semnalizare a TGF-β.

Gena SMAD4 este localizată la nivelul brațului lung al cromozomului 18 (18q21. 1). Inițial mutațiile SMAD4 au fost identificate în adenocarcinomul pancreatic și o parte din tumorile maligne colorectale. Ulterior prin studii făcute pe pacienți cu polipoză juvenilă, s-a constatat legătura dintre mutațiile SMAD4 și apariția acestui sindrom. Peste 26 de mutații la nivelul acestei gene (deleții, inserții, substituții) au fost identificate la 40% dintre pacienții cu polipoză juvenilă. Pacienții cu mutații SMAD4 prezintă mai frecvent polipi gastrici decât pacienții cu mutații ale genei BMPR1A.

Gena BMPR1A este localizată pe brațul lung al cromozomului 10 (10q23. 2). Această genă este de asemenea implicată în sinteaza unor componente ale căii de semnalizare a TGF-β, fiind situată în amonte de gena SMAD4. 20% dintre pacienții cu polipoză juvenilă prezintă mutații ale genei BMPR1A. Peste 16 mutații distincte ale acestei gene au fost identificate până acum.

În unele studii în care s-a făcut analiza genetică a tumorilor, pacienții nu prezentau nici mutații ale SMAD4, nici ale BMPR1A, în schimb au fost identificate mutații la nivelul genei ENG. Această genă reprezintă una dintre genele implicate în apariția bolii Rendu-Osler. Datele existente la acest moment nu sunt suficiente pentru a considera mutațiile genei ENG implicate în apariția polipozei juvenile, studii ulterioare fiind necesare. (1, 2, 3, 4, 5, 8, 10)

Anatomie patologică

Polipoza juvenilă se caracterizează prin prezența polipilor juvenili la nivelul tractului gastrointestinal. Acești polipi pot fi localizați în orice segment al tractului digestiv, însă sunt mai frecvent situați la nivelul colonului și rectului. Numărul polipilor variază de la un pacient la altul, între 3 și 200 de polipi. Dimensiunile polipilor sunt și ele diferite, fiind cuprinse între 5 mm și 5 cm, media fiind în jur de 10 mm. Polipii pot fi sferici sau lobulați, deseori pediculați și mai rar sesili (în special cei de la nivel gastric). La suprafața polipilor pot fi prezente ulcerații. Pe suprafața de secțiune se observă dilatări chistice

Polipii juvenili reprezintă hamartoame ce rezultă în urma acumulării de elemente tisulare prezente în mod normal la locul apariției polipilor. Microscopic polipul juvenil prezintă celule epiteliale normale, fără atipii. Epiteliul este alcătuit dintr-un singur stat de celule epiteliale cilindrice, alături de care există celule caliciforme. Epiteliul poate ulcera cu producerea hemoragiei, iar în unele cazuri poate conține arii de hiperplazie reactivă, mimând displazia în prezența inflamației. Există un infiltrat inflamator abundent în lamina propria și un edem important la acest nivel. (1-10)

Semne și simptome

Polipoza juvenilă poate fi asimptomatică în unele cazuri, pacienții fiind identificați în urma testelor screening efectuate ca urmare a diagnosticării unei rude de gradul I cu polipoză juvenilă. În general pacienții prezintă simptome digestive precum dureri abdominale, diaree, sângerări digestive manifestate sub forma de melenă sau hematochezie (dacă există o sursă importantă a sângerării), anemie din cauza sângerărilor cronice (manifestată prin paloare, scăderea toleranței la efort, dispnee, tahicardie), iar în cazurile severe pot apărea ocluzia intestinală, invaginația sau prolapsul rectal polipului (dacă polipii sunt situați rectal).

Majoritatea polipilor sunt situați la nivelul colonului (98%), dar pot fi întâlniți în orice segment al tractului gastrointesitnal: stomac (60-85%), duoden (14-33%), intestin subțire (7%).

Au fost stabilite trei criterii clinice prin care poate fi stabilit diagnosticul de polipoză juvenilă:

• cel puțin 5 polipi juvenili sincroni sau metacroni la nivel colorectal;
• prezența polipilor juvenili cu alte localizări la nivelul tractului gastrointestinal;
• prezența polipilor juvenili indiferent de număr la pacienți cu istoric familial de polipoză juvenilă.

La aceste trei criterii clasice a fost adăugat recent un al patrulea criteriu și anume:

• identificarea unei mutații genetice dovedita ca fiind implicată în apariția polipozei juvenile (SMAD4 sau BMPR1A).

Prezența oricărui criteriu din cele enumerate stabilește diagnosticul de polipoză intestinală. Pe baza acestor criterii, polipoza intestinală se subclasifică în alte 3 tipuri:

• polipoza juvenilă infantilă: această formă este una foarte severă în care polipii apar încă din copilărie. Polipii sunt localizați la nivelul stomacului, intestinului subțire și colonului. Acești polipi au dimensiuni variate (1-30 mm), sunt sesili sau și determină apariția diareei care poate fi severă și poate conduce la enteropatie cu pierdere de proteine, sângerări rectale și prolaps rectal. Pacienții prezintă deseori și alte anomalii congenitale precum macrocefalie sau hipotonie generaliazată, iar decesul apare rapid, la puțin timp după diagnostic.
• polipoza juvenilă coli: în această formă polipii sunt localizați strict la nivelul colonului;
• polipoza juvenilă generalizată: polipii sunt localizați la nivelul stomacului, intestinului subțire și colonului. Forma localizată și forma generalizată sunt forme ale aceleiași boli, dar în care polipii au localizări diferite. Ele diferă de polipoza juvenilă infantilă, debutul fiind în copilăria târzie sau la vârsta adultă și au fost identificate cazuri cu agregare familială, dar și cazuri apărute sporadic. Acești pacienți prezintă un risc crescut de apariție a neoplaziilor gastrointestinale (în funcție de localizarea polipilor).

Anomaliile gastrointestinale sunt principalele caracteristici ale polipozei intestinale. Există însă și o serie de manifestări extraintestinale care apar la 30% dintre pacienți, iar unele dintre acestea pot pot fi severe. Manifestările apar în diferite sisteme și organe și constau în: malrotații intestinale, defecte cardiace congenitale (tetralogie Fallot, stenoză pulmonară, coarctație de aortă, stenoză aortică subvalvulară), malformații vasculare, anomalii ale sistemului nervos central (hidrocefalie, macrocefalie, spina bifida), palatoschizis, polidactilie, diverticul Meckel, criptorhidie, agenezie renală unilaterală, uter și/sau vagin bifid.

Există o formă a polipozei juvenile asociată cu telangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu-Osler) ce apare în urma mutației SMAD4. Pacienții prezintă multiple anomalii vasculare: malformații arteriovenoase viscerale, pulmonare, telangiectazii, șunturi vasculare intrapulmonare, epistaxis, telangiectazii mucoase, anomalii ale aortei, malformații arteriovenoase hepatice și cerebrale. (1-10)

Diagnostic

Diagnosticul polipozei juvenile este obținut în urma coraborării datelor clinice cu datele obținute în urma explorărilor efectuate. Manifestările clinice din polipoza juvenilă sunt nespecifice, dar dacă apar la pacienți de vârstă tânără, ce prezintă un istoric familial de polipoză juvenilă, sugerează diagnosticul. Prin investigații de laborator este confirmată anemia feriprivă ce apare în urma sângerărilor repetate. Vizualizarea polipilor se face prin metode endocscopice. Endoscopia digestivă superioară și inferioară (colonoscopia) sunt principalele metode de diagnostic și tratament folosite în polipoza juvenilă. Dacă la una dintre explorări se constată prezența polipilor juvenili, explorarea întregului tract gastrointestinal este necesară încă de la început pentru a se evalua prezența și a altor polipi în alte segmente. Videocapsula poate fi folosită pentru vizualizarea întregului tract gastrointestinal, însă nu este recomandată în polipoza juvenilă deoarece nu poate identifica toți polipii și nici nu pot fi prelevate biopsii din polipi. Testarea genetică este indicată pacienților cu risc crescut la care există cazuri familiale la rudele de gradul I de polipoză juvenilă.

Supravegherea prin colonoscopie este indicată tuturor pacienților cu polipoză juvenilă. Aceasta începe la vârsta de 12 ani sau mai devreme dacă simptomele debutează înainte de această vârstă. Orice polip cu dimensiunile mai mari de 5 mm trebuie excizat. Colonoscopia se repetă o dată la 1-3 ani, în funcție de numărul de polipi și de dimensiunile acestora. Dacă polipii au fost excizați și nu mai există alți polipi, supravegherea se poate face o dată la 3 ani, dar este important continuarea urmăririi deoarece există riscul reapariției polipilor. Aceleași principii sunt folosite și pentru urmărirea prin endoscopie digestivă superioară a polipilor esofagieni sau gastrici. De asemenea, în supravegherea pacienților cu polipoză juvenilă se indică și efectuarea unui test de depistare a hemoragiilor oculte în scaun precum și analize de laborator (hemoleucogramă, markeri inflamatori).

Tratament

Tratamentul polipozei juvenile depinde de numărul polipilor, de localizare și de simptomatologia pacientului. Polipectomia endoscopică este tratamentul de elecție în majoritatea cazurilor. Tratamentul chirurgical este indicat la pacienții cu polipi multipli (peste 50-100 polipi), smptomatologie severă, prezența displaziei sau istoric familial de cancer colorectal. Se poate efectua colectomia subtotală cu anastomoză ileorectală, proctocolectomie totală cu construirea unui rezervor ileal (pouch ileal), gastrectomie pentru pacienții cu polipi gastrici. De asemenea toți pacienții ce prezintă anemie vor primi tratament cu fier și se va corecta și malnutriția.

Polipii juvenili sunt formațiuni benigne, însă prezintă riscul de transformare malignă de-a lungul vieții. Riscul apariției cancerului colorectal este cuprins între 9% și 50% pentru tot parcursul vieții la pacienții cu agregare familială a polipozei juvenile. De asemenea riscul crește odată cu înaintarea în vârstă. Riscul de cancer gastric este de 20% la pacienții cu polipi gastrici. (1-10)