Policitemia vera

Policitemia vera este o afectiune a celulelor stem caracterizata ca o boala a maduvei neoplazice, maligne si panhiperplazice. Este grupata alaturi de afectiunile mieloproliferative cu cromozom Philadelphia negativ si poate fi diferentiata prin predominanta productiei de eritrocite. Cel mai important element al acestei boli este numarul absolut crescut al celulelor sanguine datorita productiei necontrolate de eritrocite, acompaniata de cresterea celulelor mieloide si a trombocitelor printr-o clona anormala a celulelor stem hematopoietice cu sensibilitate crescuta la diferiti factori de crestere pentru maturatie.

Trombozele si sangerarile sunt frecvente la persoanele cu policitemia vera si rezulta din tulburarea mecanismelor hemostazice datorita cresterii numarului de eritrocite si cresterea numarului de trombocite. Hiperhomocistinemia este un factor de risc pentru tromboza si este ridicat la acesti pacienti. Sindromul Willebrand cistigat este o cauza stabilita de sangerare la acesti bolnavi numarand peste 15% dintre cazuri.

Policitemia vera este o boala cronica cu media de supravietuire fara tratament de trei ani, iar cu tratament pana la 10-20 de ani. Cauzele majore de morbiditate si mortalitate sunt tromboza, hemoragiile, boala ulceroasa peptica, mielofibroza si pancitopenia, alaturi de leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic. Tromboza este raportata la 10-15% dintre pacienti, in functie de controlul bolii. Este cauza majora de deces la 10-40% dintre acestia. Trombozele venoase si arteriale determina emboli pulmonari, insuficienta renala prin tromboza venei renale sau arterei, ischemie intestinala prin tromboza venei mezenterice sau embolism arterial periferic.

Complicatiile hemoragice apar la 15-35% dintre pacienti si conduc la deces la 6-30% dintre acestia. Hemoragia este consecinta compromiterii vasculare cu modificari ischemice prin tromboza si hiperviscozitate. Boala ulceroasa peptica este raportata a fi asociata cu policitemia vera de cinci ori fata de populatia generala. A fost atribuita cresterii nivelului seric al histaminei.

Mielofibroza si pancitopenia apar la 3-10% dintre pacienti, tardiv in evolutia bolii. La acesti pacienti infectiile si hemoragiile sunt evenimente amenitatoare de viata, iar transfuziile de sange sunt necesare pentru a mentine un numar de eritrocite normal si pentru a ameliora oboseala si alte simptome anemice. Leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic se dezvolta la 1,5% dintre pacientii tratati doar cu flebotomie. Transformarea creste la 13,5% in 5 ani cu tratamentul cu clorambucil si in 6-10 ani cu flebotomie.

Tratamentul in politicemia vera depinde de faza in care se gaseste pacientul: excesiva sau extenuata. In faza pletorica tratamentul incearca controlarea episoadelor trombotice prin inhibarea proliferarii clonale decat prin reinstaurarea cresterii policlonale si maturatiei celulelor. Terapia de citoreductie este folosita la pacientii care sunt la risc inalt. Medicamentul ales este hidroxiureea. In faza pletorica primul tratament ales este flebotomia pana la atingerea unui hematocrit adecvat. La majoritatea pacientilor se inlatura 500 ml de sange la fiecare 1-4 zile. Flebotomia este utila doar pentru a controla eritrocitoza, nu si trombocitoza, leucocitoza sau evenimentele tromboembolice. Toti pacientii primesc doze mici de aspirina daca nu au contraindicatii.

Pentru majoritatea pacientilor poate fi anticipata o viata aproape normala. Totusi policitemia vera are un potential semnificativ de mortalitate si morbiditate, chiar si tratata corect. Transformarea la mielofibroza scade supravietuirea, iar transformarea in leucemie acuta poarta un prognostic negativ.

Patogenie

Homeostazia maduvei hematopoietice.
Policitemia reprezinta cresterea indicilor eritrocitari, a hemoglobinei si a volumului eritrocitar total, acompaniata de cresterea volumului total de sange. Exista doua policitemii principale:

• policitemia primara datorata precursorilor eritrocitelor si include policitemia vera, policitemia congenitala si primara familiala
• policitemia secundara determinata de factori extrinseci care actioneaza asupra precursorilor eritrocitari.

In hematopoieza normala, celulele stem mieloide dau nastere eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor, eozinofilelor, bazofilelor si monocitelor. Producerea fiecarei linii este o functie a proliferarii celulare, diferentierii si apoptozei. Factori de crestere cunoscuti drept citokine stimuleaza cresterea celulelor. Eritropoieza este o secventa de procese atent ordonata. Apare initial in hepatocitele fetale si apoi este preluata de maduva osoasa la copil si adult. Eritropoietina stimuleaza dezvoltarea si diferentierea terminala a progenitorilor. In viata fetala eritropoietina este produsa de monocitele si macrofagele din ficat, dupa nastere este produsa de rinichi.
Celulele stem normale sunt prezente in maduva osoasa a pacientilor cu policitemia vera. Sunt prezente si celule stem clonale anormale care interfera cu sau supreseaza cresterea normala a celulelor stem si maturarea lor.

Fiziopatologia policitemiei vera

Progenitorii celulelor sanguine prezinta un raspuns normal la factorii de crestere, sugerand prezenta unui defect in calea de semnalizare.
Doua aspecte cheie ale policitemiei vera pot fi identificate: clonalitatea si independenta fata de eritropoietina. In policitemia vera apare o singura populatie clonala de eritrocite, granulocite, trombocite si celule B clonale variabil atunci cand o celula stem hematopoietica castiga avantaj proliferativ fata de celelalte celule stem. Limfocitele T si celulele natural killer ramin policlonale in policitemia vera. Independenta fata de eritropoietina este capacitatea coloniilor eritroide formate de a creste fara eritropoietina. Desi acestea nu necesita eritropoietina raman responsiva fata de ea iar receptorul EpoR este normal fara defecte de functie sau cantitate.

Evolutia policitemiei vera poate urma doua faze. Faza pletorica (excesiva) care apare prima si este caracterizata de hiperproliferarea componentelor celulare. Manifestarile principale din aceasta faza sunt tromboza si hemoragia. Consecutiv tratamentul doreste ameliorarea simptomelor. Faza pletorica poate dura cativa ani pana la 20 de ani. Dupa faza pletorica urmeaza faza de extenuare, caracterizata prin anemie progresiva, fibroza si splenomegalie. Testele demonstreaza anemie, trombocitoza si leucocitoza. Fata de faza pletorica, pacientii sunt dependenti de transfuzii.
Trombozele si sangerarile sunt frecvente la persoanele cu policitemia vera si rezulta din tulburarea mecanismelor hemostazice datorita cresterii numarului de eritrocite si cresterea numarului de trombocite. Hiperhomocistinemia este un factor de risc pentru tromboza si este ridicat la acesti pacienti. Sindromul Willebrand castigat este o cauza stabilita de sangerare la acesti bolnavi numarand peste 15% dintre cazuri.

Semne si simptome

Debutul policitemiei vera este frecvent insidios si legat de vascozitatea sangelui cu cresterea marcata a elementelor celulare care impiedica microcirculatia. Simptomele asociate hiperviscozitatii sunt trombozele care conduc la hipoxie tisulara si cefalee, ametelei, vertij, tinitus, tulburari vizuale, angina pectoris si claudicatii intermitente.

Manifestarile vasculare trombotice si hemoragice

Tromboza este raportata la 10-15% dintre pacienti, in functie de controlul bolii. Este cauza majora de deces la 10-40% dintre acestia. Trombozele venoase si arteriale determina emboli pulmonari, insuficienta renala prin tromboza venei renale sau arterei, ischemie intestinala prin tromboza venei mezenterice sau embolism arterial periferic.
Complicatiile hemoragice apar la 15-35% dintre pacienti si conduc la deces la 6-30% dintre acestia. Hemoragia este consecinta compromiterii vasculare cu modificari ischemice prin tromboza si hiperviscozitate.
Complicatiile hemoragice includ epistaxisul, hemoragia gingivala, echimozele si hemoragiile gastrointestinale. Complicatiile trombotice includ tromboza venoasa si tromboembolismul cu cresterea incidentei atacurilor cerebrale si a trombozelor arteriale.

Manifestari gastrointestinale

Durerea abdominala prin boala ulceroasa peptica este prezenta deoarece policitemia vera este asociata cu cresterea nivelului de histamina si aciditatii gastrice sau prin sindrom Budd-Chiari sau tromboza de vena mezenterica. Splenomegalia cand este prezenta, determina satietate deoarece impiedica umplerea gastrica normala sau prin infarct splenic. Scaderea greutatii pacientilor apare prin satietatea precoce sau prin cresterea activitatii mieloproliferative a clonei anormale. Alte manifestari gastrointestinale includ ulcerul peptic, care apare de 4-5 ori peste medie fata de populatia generala.

Pruritul

Pruritul apare prin histamina crescuta eliberata de bazofilele si mastocitele cu numar ridicat si poate fi exacerbat de caldura. Pruritul apare la 40% dintre pacienti. Pletora este o manifestare eritremica prin cresterea eritrocitelor si apare pe fata, palme, unghii, mucoasa si conjunctiva.

Hipertensiunea

Hipertensiunea este comuna la pacientii cu policitemia vera. Masa eritrocitara crescuta diferentiaza conditia de sindromul Gaisbock, cu hipertensiune si pseudopolicitemie. Tromboza hepatica sau splenica nerecunoscuta poate determina hipertensiune portala si varice.

Transformarea leucemica si mielofibrotica

Mielofibroza si pancitopenia apar la 3-10% dintre pacienti, tardiv in evolutia bolii. La acesti pacienti infectiile si hemoragiile sunt evenimente amenitatoare de viata, iar transfuziile de sange sunt necesare pentru a mentine un numar de eritrocite normal si pentru a ameliora oboseala si alte simptome anemice. Leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic se dezvolta la 1,5% dintre pacientii tratati doar cu flebotomie. Transformarea creste la 13,5% in 5 ani cu tratamentul cu clorambucil si in 6-10 ani cu flebotomie.

Evolutia bolii

Policitemia vera este o boala cronica cu media de supravietuire fara tratament de trei ani, iar cu tratament pana la 10-20 de ani. Cauzele majore de morbiditate si mortalitate sunt tromboza, hemoragiile, boala ulceroasa peptica, mielofibroza si pancitopenia, alaturi de leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic.

Evolutia policitemiei vera poate urma doua faze:

• Faza pletorica (excesiva) care apare prima si este caracterizata de hiperproliferarea componentelor celulare. Manifestarile principale din aceasta faza sunt tromboza si hemoragia. Consecutiv tratamentul doreste ameliorarea simptomelor. Faza pletorica poate dura citiva ani pana la 20 de ani.
• Dupa faza pletorica urmeaza faza de extenuare, caracterizata prin anemie progresiva, fibroza si splenomegalie. Testele demonstreaza anemie, trombocitoza si leucocitoza. Fata de faza pletorica, pacientii sunt dependenti de transfuzii.

Cauzele majore de morbiditate si mortalitate sunt tromboza, hemoragiile, boala ulceroasa peptica, mielofibroza si pancitopenia, alaturi de leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic. Tromboza este cauza majora de deces la 10-40% dintre acestia. Trombozele venoase si arteriale determina emboli pulmonari, insuficienta renala prin tromboza venei renale sau arterei, ischemie intestinala prin tromboza venei mezenterice sau embolism arterial periferic.
Complicatiile hemoragice apar la 15-35% dintre pacienti si conduc la deces la 6-30% dintre acestia.

Diagnostic

Studii de laborator:

• numararea eritrocitelor si valorile hematocritului sunt crescute
• eritrocitele sunt normocitare, normocrome
• leucocitele sunt crescute la 60% dintre pacienti, mai ales neutrofilele cu deviere la stanga, bazofilia usoara este prezenta la 60% dintre pacienti
• trombocitele sunt crescute peste 800.000/microlitru la 50% dintre pacienti, modificarile morfologice ale trombocitelor includ macrotrombocitele si lipsa granulelor
• testele de goagulare sunt normale, cu turnover prelungit pentru fibrinogen
• depozitele de fier sunt scazute sau absente, fibroza este crescuta si detectata prin coloratia argentica a reticulinei
• vitamina B12 este crescuta la 30% dintre pacienti, capacitatea de lagare a vitaminei este crescuta la peste 2.200 pg/ml
• hiperuricemia apare la 40% dintre pacienti si arata turnover-ul crescut al celulelor medulare cu eliberare de metaboliti ai ADN-ului.
• evaluarea eritropoietinei la pacienti este de obicei sub nivelul normal al hormonului comparabil cu nivelul normal din polictemia secundara sau pseudoeritrocitoza
• cariotiparea celulelor maduvei hematopoietice detecteaza sub 30% dintre pacientii cu boala
• morfologia si histologia maduvei arata hipercelularitate cu expansiunea tuturor liniilor cu proliferarea megacariocitelor in prezenta mielofibrozei
• evaluarea clonalitatii cu markeri G6PD ai genei G6PD cu expresie pe cromozomul X al femeii poate identifica celulele hematopoietice derivate dintr-o clona.

Criteriile de diagnostic timpuriu pentru policitemia vera cuprind:

• masa eritrocitara peste 36 ml/kg pentru barbati si peste 32 ml/kg pentru femei
• saturatia arteriala in oxigen peste 92%
• splenomegalie sau doua criterii din urmatoarele:
• trombocitoza peste 400x10x9/L
• leucocitoza peste 12x10x9/L
• activitatea fosfatazei alcaline leucocitare peste 100 U/L
• vitamina B 12 serica peste 900 pg/mL
• capacitatea de lagare a vitaminei B12 peste 2.200 pg/mL.

Diagnosticul final de policitemia vera se pune la descoperirea a unui criteriu major si a doua criterii majore dintre:

Criterii majore

• hemoglobina peste 18,5 g/dL la barbati si peste 16,5 g/dL la femei
• hemoglobina sau hematocrit peste 99%
• hemoglobina peste 17 g/dL la barbati si peste 15 g/dL la femei daca este asociata cu o crestere de 2 g/dL de la valoarea de baza individuala care nu poate fi atribuita unei corectii a fierului deficitar
• masa eritrocitara peste 25% peste valoarea normala
• prezenta mutatiei JAK2.

Criterii minore

• mieloproliferare a celor trei linii celulare din maduva
• nivel de eritropoietina serica sub normal
• crestere endogena a coloniilor eritroide.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni:

• leucemia mielogenica cronica
• policitemia secundara
• trombocitemia esentiala
• leucemia limfoblastica acuta
• leucemia mielocitica acuta
• leucocitoza
• mielofibroza
• policitemia nou-nascutului
• splenomegalia.

Tratament politicemia vera

Tratamentul policitemiei vera depinde de faza in care se gaseste pacientul: excesiva sau extenuata. In faza pletorica (excesiva) tratamentul incearca controlarea episoadelor trombotice prin inhibarea proliferarii clonale decat prin reinstaurarea cresterii policlonale si maturatiei celulelor. Terapia de citoreductie este folosita la pacientii care sunt la risc inalt. Medicamentul ales este hidroxiureea.

Flebotomia

In faza pletorica primul tratament ales este flebotomia pana la atingerea unui hematocrit adecvat. La majoritatea pacientilor se inlatura 500 ml de sange la fiecare 1-4 zile. Flebotomia este utila doar pentru a controla eritrocitoza, nu si trombocitoza, leucocitoza sau evenimentele tromboembolice. Pe masura ce se inlatura mai mult sange si pacientul devine deficient in fier, hematocritul este mai usor de controlat. Toti pacientii primesc doze mici de aspirina daca nu au contraindicatii. Pacientii in varsta cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare necesita inlocuirea depletiei de volum cu solutie salina la fiecare procedura pentru a evita hipotensiunea posturala.

Terapia de citoreductie

Terapia citoreductiva chimioterapeutica este utilizata la toti pacientii cu risc inalt. Pacientii cu risc mic nu necesita aceasta terapie. Hidroxiureea este terapia de baza in citoreductie. Este un agent eficient in mielosupresie, totusi ridica ingrijorari asupra efectelor leucemice pe termen lung.
Anagrelide previne agregarea trombocitelor si inhiba maturarea megacariocitelor, scazand trombocitele. Efectele adverse acute includ cefaleea, palpitatiile si retentia de fluid. Acest agent nu pare a creste riscul de transformare leucemica.
Interferonul alfa a demonstrat utilitatea la pacientii care au recaderi sau progreseaza la mielodisplazie sau splenomegalie voluminoasa. Totusi efectele adeverse severe limiteaza folosirea sa.

Eritromelalgia raspunde la doze mici de aspirina sau reducerea trombocitelor la normal cu agenti mielosupresivi.
Pruritul este agravat de baile calde si frecare. Se indica bai racoroase. Tratamentele farmacologice cuprind antihistaminicele, blocantele receptorilor de histamina-cimetidina, danazol si interferon alfa. Se pot folosi si inhibitorii recaptarii de serotonina-paroxetine sau fluoxetine in cazurile refractare.
Hiperuricemia simptomatica: guta, calculi de urati renali necesita allopurinol.

Terapia chirurgicala

Se considera splenectomia la pacientii cu splenomegalie ureroasa sau episoade repetate de trombozacu infarcte splenice. Interventiile chirurgicale pentru a controla sindromul Budd-Chiari sunt recomandate datorita dezvoltarii ascitei, hepatosplenomegaliei, durerii abdominale si a hemoragiilor gastrointestinale. Se folosesc suntul transhepatic portosistemic transjugular, suntul mezoatrial sau portocav sau mezocav.

Prognostic

Policitemia vera este o boala cronica cu media de supravietuire fara tratament de trei ani, iar cu tratament pana la 10-20 de ani. Cauzele majore de morbiditate si mortalitate sunt tromboza, hemoragiile, boala ulceroasa peptica, mielofibroza si pancitopenia, alaturi de leucemia acuta sau sindromul mielodisplazic. Tromboza este raportata la 10-15% dintre pacienti, in functie de controlul bolii. Este cauza majora de deces la 10-40% dintre acestia. Trombozele venoase si arteriale determina emboli pulmonari, insuficienta renala prin tromboza venei renale sau arterei, ischemie intestinala prin tromboza venei mezenterice sau embolism arterial periferic.

Pentru majoritatea pacientilor poate fi anticipata o viata aproape normala. Totusi policitemia vera are un potential semnificativ de mortalitate si morbiditate, chiar si tratata corect. Transformarea la mielofibroza scade supravietuirea, iar transformarea in leucemie acuta poarta un prognostic negativ.