Pneumopatia interstițială descuamativă

Pneumopatia interstițială descuamativă (DIP) este una din cele mai rare pneumonii interstițiale idiopatice (PII) caracterizată prin acumularea masivă de macrofage (pigmentate) în spațiile aeriene distale ale plămânilor (spațiile alveolare), însoțită de inflamație interstițială. Uneori pot fi prezente și celule gigante.

Pneumopatia interstițială descuamativă este strâns legată și chiar considerată a fi stadiul final de evoluție al bronșiolitei respiratorii asociată pneumopatiei interstițiale difuze (RB-ILD).

DIP a fost descrisă pentru prima dată de Liebow în anul 1965, ca o proliferare și descuamare masivă a celulelor alveolare. În 1977, Tubbs descoperă prin microscopie electronică că majoritatea celulelor alveolare descuamative erau de fapt macrofage. În 1978, Carrington evidențiază asocierea dintre DIP și fumat.

În anul 2013, Societatea Toracică Americană (American Thoracic Society sau ATS) și Societatea Respiratorie Europeană (European Respiratory Society sau ERS) au clasificat DIP ca fiind o pneumonie interstițială asociată fumatului. A fost recomandată redenumirea bolii în pneumopatie macrofagică alveolară, cu toate acestea, denumirea inițială a fost păstrată.

Epidemiologie și etiologie

Pneumopatia interstițială descuamativă -(DIP) poate afecta toate grupele de vârstă, și este cea mai comună formă de pneumopatie interstițială idiopatică a copilului. Se întâlnește mai des la bărbați de vârstă medie (40-60 de ani), majoritatea fumători. DIP asociază o predilecție pentru sexul masculin, incidența bolii la bărbați fiind dublă față de cea la femei. Alături de bronșiolita respiratorie asociată pneumopatiei interstițiale difuze (RB-ILD), DIP face parte din grupa pneumopatiilor interstițiale difuze (PID) idiopatice asociate cu fumatul (inclusiv fumatul pasiv), acesta constituind principalul factor etiologic, însă au fost descrise cazuri de DIP la pacienți cu expunere (profesională sau nu) la substanțe toxice/particule inhalatorii (expunere la cupru sau beriliu, vapori de motorină, pulberea de la stingătoare, filamente de nylon) sau droguri (marijuana), utilizarea anumitor medicamente (nitrofurantoin, tocainidă, sulfasalazină, sirolimus), infecții virale (HIV), pneumoconioze (asbestoza), boli autoimune/reumatologice (poliartrită reumatoidă, sclerodermie) sau leucemii. De asemenea, DIP a fost asociată și cu anumite etiologii infecțioase precum Aspergillus, citomegalovirus, virusul hepatic C, dar și cu boli metabolice (boala Gaucher). Pot apărea episoade recurente de DIP după transplant pulmonar. Pneumopatia interstițială descuamativă cu debut la vârsta adultă nu se asociază cu existența unui defect genetic, dar DIP la copil este o entitate clinică diferită ce presupune existența unei mutații la nivelul proteinelor B și C ale surfactantului, cu apariția unei disfuncții. Forma de DIP care apare în copilărie se asociază cu un prognostic mai nefavorabil față de DIP de la adult. Incidența fumatului la bolnavii cu DIP este de 58-91% (cu o medie de 18 pachete/an), dar aproximativ 10-42% din pacienții cu DIP sunt nefumători. DIP apare mai frecvent la nefumători decât RB-ILD. Mai puțin de 10% din pacienți sunt asimptomatici în momentul diagnosticului.

Fiziopatologie

DIP implică acumularea de macrofage la nivelul bronhiolelor respiratorii și la nivel alveolar, ca răspuns la fumat. Fumul de țigară induce secreția de GM-CSF de către celulele epiteliului respirator. Infecția ulterioară provoacă activarea și acumularea macrofagelor. Aceste modificări declanșează inflamația interstițială și fibroza, ambele progresând în timp. Sunt caracteristice macrofagele pigmentate, afectarea este una distinctă, bronhiolocentrică, iar imagistica toracică evidențiază opacități centrolobulare de tip „ground-glass” (sugerează inflamație alveolară).

Bronșiolita, RB-ILD și DIP pot fi uneori greu de diferențiat una de alta. Rata deceselor în DIP variază între 6-30%, pe când în bronșiolită și RB-ILD decesele sunt foarte rare.

Diagnostic pozitiv

Manifestările clinice sunt similare cu cele întâlnite în toate formele de PII, debutul fiind între 30 și 60 de ani, cu dispnee progresivă de efort (în 90% din cazuri), tuse seacă (cronică) (la 40-70% din pacienți), raluri crepitante, hipocratismul digital fiind prezent într-un sfert din cazuri. Hemoptizia apare foarte rar.

Testele de laborator pot evidenția o creștere a numărului de neutrofile și eozinofile.

Funcțional, este prezentă o disfuncție de tip restrictiv, cu afectarea capacității de difuziune, spre deosebire de modelul obstructiv întâlnit în mod obișnuit în bronșiolită.

Radiografia toracică este nespecifică, poate arăta infiltrate interstițiale bilaterale, localizate predominant bazal și periferic. Într-un număr mic de cazuri, DPI poate apărea ca o opacitate triunghiulară care iradiază dinspre regiunea hilară spre periferie.

Patternul imagistic la CT de înaltă rezoluție (HRCT) constă în opacități de tip sticlă mată bilaterale (uneori cu textură granulară sau nodulară), predominant la nivelul câmpurilor pulmonare inferioare, periferic, dar care pot să cuprindă și zonele superioară și medie a plămânilor. În 60-80% din cazuri pot fi observate îngroșări ale septurilor intralobulare (opacități liniare neregulate) sau microchisturi aerice, în special subpleural și bazal, ca indicatori ai modificărilor fibrotice. Bronșiectaziile de tracțiune sau aspectul de fagure de miere sunt mai puțin frecvente (25-30% din cazuri), cu localizare de obicei periferică și extensie limitată.

Patternul histopatologic al DIP a rămas neschimbat de la descrierea sa, în urmă cu mai mult de 40 de ani, constând într-o acumulare alveolară difuză, extensivă și uniformă de macrofage pigmentate, cu aspect granular și îngroșare interstițială moderată, aspect ce trebuie diferențiat de reacția „DIP-like”, care poate fi suprapusă peste alte patternuri de pneumopatii interstițiale (exemple: UIP, pneumopatia interstițială nespecifică-NSIP), dar care apare cu distribuție focală. Macrofagele alveolare conțin, de obicei, un pigment maro deschis, care este diferit de hemosiderină. Macrofagele fumătorului de marijuana cu DIP conțin particule pigmentare maro-aurii, de dimensiuni mai mici. Pe lângă acestea, septurile alveolare sunt infiltrate cu conglomerate limfocitare, foliculi limfoizi și chiar eozinofile. De asemenea, microchisturile aerice observate prin imagistică toracică se corelează din punct de vedere histologic cu ducte/canale alveolare dilatate și bronșiectazii. În mare măsură, arhitectura alveolară este prezervată. În formele tardive de boală, producerea de TGF-beta1 determină apariția fibrozei în jurul interstițiului alveolar. Spre deosebire de UIP, focarele fibroblastice nu sunt prezente aproape niciodată. Celule gigante multinucleate sunt frecvent întâlnite. În anumite cazuri de DIP, acumularea macrofagelor poate avea o dispoziție predominant peribronhiolară, similară celei întâlnită în RB-ILD, singura diferență fiind distribuția mai difuză a leziunilor în DIP. Datorită asocierii cu fumatul și overlap-ul histologic, RB, RB-ILD și DIP pot fi considerate grade diferite ale reacției parenchimului pulmonar și căilor aeriene mici la fumul de țigară.

Bronhoscopic, aspectul este nespecific, în lichidul de lavaj bronhioloalveolar pot fi observate macrofage pigmentate brun și limfocitoză.

Biopsia pulmonară transbronșică nu este indicată pentru diagnostic, deoarece s-a dovedit a nu avea valoare discriminativă față de alte PII (FPI, NSIP). Diagnosticul este dat de biopsia pulmonară chirurgicală (gold standard), care demonstrează prezența patternului histologic de DIP. Criobiopsia transbronșică reprezintă o metodă alternativă de diagnostic ce permite obținerea unui fragment de dimensiuni mai mari printr-o metodă non-invazivă.

Diagnostic diferențial

• Hemoragia alveolară: se pot observa macrofage încărcate cu hemosiderină; hemosiderina este pozitivă la colorația cu albastru de Prusia, dar are dimensiuni mai mari;
• Pneumonie eozinofilică: prezența eozinofilelor interstițiale și a edemului, pneumonie în organizare, dopuri de mucus și depozite de fibrină;
• Pneumonita de hipersensibilitate: fumatul este mai puțin întâlnit, există un istoric de expunere la antigeni (spori fungici, proteine animale, chimicale), prezența anticorpilor serici, modificări ale căilor aeriene de tip central, infiltrat celular interstițial, prezența granuloamelor;
• Pneumonii interstițiale nespecifice (NSIP): acumularea de macrofage la nivel alveolar (DIP-like), acești pacienți asociază frecvent și boli ale țesutului conjunctiv (boli de colagen);
• Pneumoconioze: pacienții au un istoric de expunere ocupațională, prezența la nivel interstițial a macrofagelor, celulelor gigante și particulelor cauzative (azbest, particule de silicon);
• Histiocitoza Langerhans: noduli bronhocentrici cu celule Langerhans, pozitiv pentru CD1a, S100 și langerină (CD207);
• Bronșiolită: cea mai frecventă boală respiratorie la fumători, manifestările clinice ușoare sau absente, acumulare bronhocentrică de macrofage, pneumonia interstițială, foliculii limfoizi, celulele gigante și eozinofilele sunt absente;
• Bronșiolita respiratorie asociată pneumopatiei interstițiale difuze (RB-ILD): o boală mai puțin comună pentru fumători, simptome respiratorii, funcție pulmonară anormală, aproape identică cu bronșiolita la examenul histologic;
• UIP: fibroză densă, anomalii arhitecturale, concentrări fibroblastice, mai puțin responsivă la corticoterapie;
• Fibroză pulmonară idiopatică;
• Pneumonie în organizare criptogenică (COP);
• Pneumonie interstițială acută (sindromul Hamman-Rich);
• Pneumonie interstițială limfoidă idiopatică;
• Fibroelastoza pleuro-pulmonară idiopatică;
• Toxicitate la Amiodaronă.

Complicații

Posibile complicații ale DIP sunt pneumonita interstițială acută și hemoragiile alveolare difuze. Au existat cazuri de exacerbări acute în urma toracoscopiei diagnostice. În stadii avansate, caracteristicile histopatologice ale bolii sunt similare cu cele ale fibrozei din pneumopatia interstițială nespecifică (NSIP), dar prognosticul este mai bun decât la cei cu NSIP sau UIP.

Evoluție și prognostic

Evoluția este bună sub tratament, cu prognostic favorabil, cu supraviețuire de 70-88% la 10 ani. Au fost raportate cazuri de rezoluție spontană, însă, cel mai probabil, erau cazuri de RB-ILD încadrate greșit ca și DIP. Prognosticul DIP este semnificativ mai bun decât cel al pacienților cu pneumopatie interstițială nespecifică (NSIP). Există și cazuri în care boala progresează, mergând până la deces, mai ales la pacienții care continuă să fumeze. Mortalitatea în DIP variază între 6-28%. În absența tratamentului, boala va progresa la două treimi din pacienți. Într-un studiu recent de Aubry, boala a continuat să progreseze la 25% din pacienți, în ciuda tratamentului cu corticosteroizi. Alt studiu de Remy-Jardin a urmărit pacienții fumători cu DIP pe o perioadă de 5 ani și jumătate, observând creșteri ale modificărilor tip ground-glass (de la 28% la 42%), emfizemului (de la 26% la 40%) și nodulilor centrolobulari (de la 33% la 35%). Într-un grup mic de doar 14 pacienți (cu corticoterapie) s-a evidențiat radiologic mărirea chisturilor și apariția aspectului de fagure de miere la 35% din cazuri. Continuarea fumatului se asociază cu un prognostic nefavorabil. Copiii cu DIP au un prognostic mai prost, mai ales cei cu mutații ABCA3.

Tratament

Tratamentul se adresează în primul rând factorului etiologic, de aceea primul pas este abandonul fumatului sau evitarea expunerii ocupaționale la factorul declanșator. Corticosteroizii reprezintă medicația de elecție, însă se pare că doar jumătate dintre pacienții tratați și-au îmbunătățit funcția respiratorie, majoritatea (63%) rămân stabili. Se recomandă prednison oral 1mg/kgc/zi, timp de 2-3 luni, cu scădere progresivă, în funcție de răspunsul clinic funcțional și imagistic, durata tratamentului nefiind stabilită cu exactitate. Corticoterapia în asociere cu medicație imunosupresivă (azatioprină) poate duce la o stabilizare a bolii sau chiar la recuperare completă. Conform unor studii separate de Aubry și Kawabata, aproximativ 25% din cazurile de DIP continuă să progreseze sub terapie cu corticosteroizi, rezultând fibroză pulmonară. La pacienții refractari la steroizi, rezultate bune s-au obținut folosind claritromicină. Există cazuri izolate în literatura de specialitate care menționează utilizarea azatioprinei și ciclofosfamidei pentru tratarea insuficienței respiratorii acute datorată DIP. Transplantul pulmonar poate fi o alternativă, în caz de progresie a bolii sub corticosteroizi (cu apariția hipoxemiei, hipertensiunii pulmonare și scăderea DLCO), deși există cazuri de recurență a bolii posttransplant.