Pemfigoidul bulos

Pemfogoidul bulos este o boala cutanata buloasa, subepidermica, autoimuna, care implica rar mucoasele. Este caracterizat de prezenta autoanticorpilor IgG specifici pentru antigenele hemidesmosomale ale pemfogoidului bulos. Conditia implica formarea de bule sau flictene in spatiul dintre epiderm si derm. Este clasificata drept o reactie de hipersensibilitate de tip III.

Clinic, primele leziuni par a fi urticariene. Bulele sub tensiune apar mai ales pe brate si fata interna a coapselor, dar si pe trunchi si extremitati. Orice regiune a suprafetei cutanate poate fi afectata. Leziunile orale sunt prezente ocazional. Boala poate fi acuta, dar de obicei se va stinge iar leziunile vor dispare. Exista alte citeva conditii cu simptome similare, cum ar fi epidermoliza buloasa cistigata si pemfogus vulgar.

Boala apare rar la copii, cel mai adesea fiind intilnit la persoanele peste 70 de ani. Afecteaza de doua ori mai multe femei decit barbati. Poate fi descrisa si la mamifere: pisici, porci, caini, cai.

Diagnosticul este confirmat prin doua biopsii, una pentru coloratia de rutina HE si cealalta pentru imunofluorescenta.

Tratamentele cuprind steroizii topici superpotenti (clobetasol, halobetasol) cu eficacitate similara celor sistemici. In cazurile dificile se recurge la prednison sistemic, medicatie imunosupresiva cum este metotrexatul, azatioprina sau micofenolatul de mofetil. Antibioticele precum tetracilina sau eritromicina pot de asemenea controla boala, mai ales la pacientii care nu pot folosi corticosteroizii. Pemfigoidul bulos se poate rezolva spontan in citeva luni sau ani. Comorbiditatile asociate virstei inaintate determina o evolutie nefavorabila.

Mecanism fiziopatologic

Autoanticorpii IgG se leaga de membrana bazala a pielii si activeaza mediatorii inflamatori si complementul, fenomen care joaca un rol esential in atragerea celulelor inflamatorii in membrana bazala. Aceste celule inflamatorii elibereaza proteaze care degradeaza proteinele hemidesmosomilor si duc la formare de bule. In bule sunt caracteristic prezente eozinofilele, asa cum este demonstrat de analiza histopatologica, desi prezenta lor nu este un criteriu diagnostic absolut.

Rolul precis al antigenelor pemfogoidului bulos in patogeneza pemfogoidului bulos nu este inteles complet. Acesti antigeni sunt componente ale hemidesmosomilor sau ale proteinelor transmembranare. Experimentele arata ca antigenul induce bule subepidermice la soareci similare pemfigoidului bulos. Totusi infiltratul lezional specific uman nu a fost detectat.

Desi BPAg2 a fost identificat ca antigenul major implicat in pemfigoidul bulos, in 2005 au fost identificati autoanticorpi impotriva alfa-6 integrinei si a lamininei-5, alte doua componente ale membranei bazale.

Metaloproteinazele matriciale sunt semnificativ crescute in pielea afectata fata de pielea sanatoasa, limfocitele T reprezentind principala sursa. Aceste date sugereaza rolul metaloproteinazelor matriciale in formarea de bule din pemfigoidul bulos.

Cascada coagularii este activata la pacientii cu pemfigoid bulos, aceasta activare fiind corelata cu severitatea bolii si eozinofilia, sugerind rolul eozinofilelor in activarea coagularii, putind contribui la riscul trombotic, inflamatie, distrugerea tisulara si formarea bulelor.

Semne si simptome

Epidemiologie

Pemfigoidul bulos afecteaza mai ales persoanele virstnice, in decada 5 sau 6 de viata, cu o virsta medie de debut de 65 de ani. A fost raportat si pemfigoidul bulos al copilariei.

Istoric medical

Debutul pemfigoidului bulos poate fi subacut sau acut, cu bule sub tensiune, extinse. Pruritul semnificativ este adesea prezent. La unii pacienti, bulele apar dupa leziuni urticariene persistente. Conditia a fost raportata dupa citeva boli inflamatorii cronice, nonbuloase, cum este lichenul plan si psoriazisul.
Boala este precipitata de radiatia ultravioleta, radioterapie si expunerea la unele medicamente. Medicamentele asociate cu pemfigoidul bulos cuprind furosemidul, ibuprofenul si alti agenti anti-inflamatori nonsteroidieni, captoprilul, penicilamina si antibioticele. Au fost raportate eruptii imediat dupa vaccinare, mai ales la copii.

Examen fizic

Pemfigoidul bulos se poate manifesta clinic diferit:

• forma generalizata
• veziculara
• vegetativa
• eritrodermia generalizata
• forma urticariana
• forma nodulara
• acrala
• infantila.

Pemfigoidul bulos generalizat

Forma buloasa generalizata este cel mai comun tablou clinic. Bulele in tensiune apar in orice zona a corpului, cu predilectie pentru zonele flexurale ale pielii. Mucoasa orala si oculara sunt afectate rar si minor. Bulele pot apare pe pielea de aspect normal sau pe pielea eritematoasa. De obicei se vindeca fara cicatrici.

Pemfigoidul bulos vezicular

Forma veziculara este mai putin intilnita. Se manifesta prin grupuri de bule mici, sub tensiune, frecvent pe o baza urticariana sau eritematoasa.

Pemfigoidul bulos vegetativ

Forma vegetativa este foarte neobisnuita, cu placi vegetante in zonele intertriginoase ale pielii, cum sunt axilele, gitul, inghinal si inframamar. Aceasta forma de pemfigoid bulos se aseamana cu pemfigusul vegetant.

Eritrodermia generalizata

Aceasta manifestare rara poate fi similara psoriazisului, dermatitei atopice generalizate sau altor conditii cutanate caracterizate de eritrodermie exfoliativa. Pacientii cu aceasta varianta pot dezvolta vezicule sau bule.

Pemfigoidul bulos urticarian

Unii pacienti prezinta initial leziuni urticariene persistente care se transforma apoi in eruptii buloase. Leziunile urticariene pot fi singura manifestare a bolii. 30% dintre pacientii cu pemfigoid bulos au prezentat la inceput forme nonbuloase: eritem, papule si placi.

Pemfigoidul bulos nodular

Aceasta forma rara, denumita pemfigoid nodularis, are caracteristici clinice care seamana cu prurigo nodularis, cu bule aparute pe pielea normala sau pe leziunile nodulare.

Pemfigoidul bulos acral

In pemfigoidul bulos cu debut in copilarie asociat vaccinarii, leziunile buloase afecteaza mai ales palmele, plantele si fata.

Pemfigoidul bulos infantil

Pentru copiii afectati de pemfigoid bulos, bulele tind sa apara frecvent pe palme, plante si fata, afectind zonele genitale mai rar. 60% dintre pacientii pediatrici au bule generalizate.

Mortalitate si morbiditate

Netratata, boala poate persista pentru luni sau ani de zile, cu perioade de remisiune spontana si exacerbari. La majoritatea pacientilor care sunt tratati, pemfigoidul bulos se remite in 1,5-5 ani. Pacientii cu boala extinsa sau agresiva, cei care necesita doze mari de corticoterapie si imunosupresive si la cei cu alte probleme medicale asociate, au morbiditate crescuta si risc de deces. Datorita virstei medii de debut la 65 de ani, pacientii cu pemfigoid bulos prezinta si alte comorbiditati comune virstnicilor, fiind stfel mai vulnerabili la efectele corticosteroizilor si imunosupresivelor.

Pemfigoidul bulos poate fi fatal. Principala cauza de deces este infectia cu sepsis si efectele adverse asociate tratamentului. Pacientii care primesc doze mari de corticosteroizi sunt la risc de ulcer peptic, singerari gastrointestinale, agranulocitoza si diabet.

Conditia implica si mucoasa la 10-25% dintre pacienti. Cei afectati au aport oral limitat datorita disfagiei. Eroziunile secundare decaparii bulelor pot fi dureroase si pot limita activitatile zilnice ale pacientului. Bulele formate in palme si plante pot interfera sever cu rutina zilnica a pacientului. Leziunile se vindeca de obicei fara formare de cicatrici.

Diagnostic

Pentru a stabili diagnosticul de pemfigoid bulos, trebuie efectuata analiza histopatologica din virful unei bule si imunofluorescenta pe pielea perilezionala de aspect normal. Daca imunofluorescenta este pozitiva, se efectueaza imunofluorescenta indirecta folosind serul pacientului.

Imunofluorescenta directa

Testul demonstreaza depozite in vivo de autoanticorpi si alti imunoreactanti, cum este complementul, la 90% dintre pacienti, dispusi in banda lineara la jonctiunea dermo-epidermica. Acest model de imunoreactanti nu este specific pentru pemfigoidul bulos si poate fi observat si in alte conditii buloase.
Pemfigoidul bulos poate fi diferentiat de alte bule prin incubarea biopsiei pacientului in solutie salina inainte de efectuarea imunofluorescentei. Acest proces induce clivajul in lamina lucida si permite evidentierea IgG in plafonul bulei (partea epidermica) la pacientii cu pemfigoid bulos, in timp ce in alte conditii buloase, IgG este localizat in podeaua bulei (partea dermica).
Testul trebuie efectuat pe piele perilezionala de aspect normal. Rezultatele pot fi fals negative daca testul este efectuat din piele lezionala.

Imunofluorescenta indirecta

Acest test documenteaza prezenta IgG circulanti autoanticorpi in serul pacientilor tintind componentele membranei bazale cutanate. 70% dintre pacienti au acesti anticorpi circulanti. Titrul anticorpilor nu este corelat cu evolutia bolii.

Imunohistochimia

Daca tesutul proaspat inghetat nu este disponibil pentru imunofluorescenta, sectiunile fixate in formol pot fi folosite pentru a examina prezenta depozitelor de C3 de-a lungul zonei epidermice a membranei bazale, pentru confirmarea diagnosticului.

Examen histopatologic

Acesta demonstreaza bula subepidermica. Infiltratul inflamator este polimorf, cu predominanta eozinofilelor. Mastocitele si bazofilele pot predomina in faza timpurie a bolii. Biopsia lezionala poate arata infiltrat predominant neutrofilic sau inflamatie minima.

Tratament

Similar altor boli autoimune, scopul terapiei este de a diminua formarea de bule, promova vindecarea bulelor si a eroziunilor si de a determina doza minima de medicatie necesara pentru a controla procesul patologic. Terapia trebuie individualizata pentru fiecare pacient, in functie de comorbiditati si alti factori specifici.

Terapia farmacologica

Terapiile adecvate depind de severitatea bolii. Pentru afectarea localizata, steroizii topici plus antiinflamatoarele sistemice (tetraciclina si nicotinamida) pot fi suficienti. Efectele monoterapiei cu nicotinamida sunt necunoscute. Pentru cazurile severe pot fi necesari steroizii sistemici alaturi de imunosupresoare. Se poate opta pentru terapia biologica cu rituximab (anticorp anti-CD20), care tinteste special celulele B producatoare de anticorpi.

Steroizii sistemici

Folosirea steroizilor sistemici este bine stabilita, desi dozele optime sunt inca un subiect de dezbatere. Dozele initiale de tratament trebuie sa tina cont de severitatea bolii. In forma localizata sau usoara o doza de 20 mg/zi de prednisolon este suficienta, iar in forma moderata 40 mg/zi. Dozele mari de 50-70 mg sunt indicate in formele severe. Tratamentul cu mai mult de 30 mg/zi prednisolon este asociat cu mortalitate semnificativa si trebuie scazute cit mai repede. Totusi, boala severa poate fi recalcitranta. Este importanta preventia osteoporozei.

Steroizii topici

Steroizii superpotenti topici (clobetazol proprionat 0,05%) au un rol in tratarea bolii localizate si generalizate usor-moderate. In formele localizate si uneori generalizate acest tratament unic poate fi suficient. Steroizii topici pot fi de ajutor alaturi de terapia sistemica in boala severa.

Antibioticele si nicotinamida

Antibioticele si niacinamida sunt utile ca terapii de prima linie pentru a evita terapia imunosupresiva. Tetraciclinele (oxitetraciclina, minociclina sau doxiciclina) pot fi prescrise ca agenti unici sau combinati cu niacinamida. In formele locale sau usoare, tetraciclinele pot controla boala fara a apela la prednisolon. In boala moderata, tetraciclinele alaturi de prednisolon pot avea o actiune sinergica, evitind efectele adverse ale steroidului. Eritromicina este o alta optiune eficienta mai ales la copii.
Principalul efect advers al niacinamidei este disconfortul digestiv, dar dozele scazute progresiv ajuta la toleranta medicamentului. Este importanta scaderea dozei si intreruperea medicatiei progresiv pentru a preveni recaderile.

Azatioprina

Azatioprina pina la 2,5 mg/kg/zi in combinatie cu steroizii sistemici are un efect de evitare a complicatiilor steroidiene, dar este asociata cu morbiditate si mortalitate crescute. Masurarea activitatii thiopurin metiltransferazei identifica persoanele la risc de a dezvolta mielosupresie si pe cele la care dozele trebuie crescute. Azatioprina este folosita cind este contraindicat prednisolonul.

Dapsona si sulfonamidele

Rolul dapsonei este neclar, totusi poate fi eficienta la pacientii neresponsivi la agentii de prima linie. Riscul de efecte adverse este mare la virstnici.

Alte tratamente

Experienta cu ciclofosfamida, metotrexat, ciclosporina, micofenolat de mofetil si clorambucil este limitata. Ciclofosfamida determina mortalitate ridicata fiind indicata doar in boala sever refractara. Metotrexatul poate fi util in psoriazisul asociat. Rolul ciclosporinei si a micofenolatului de mofetil este nedeterminat. Imunoglobulinele intravenoase pot ameliora dramatic dar tranzitor simptomele, dar fara beneficii de lunga durata. Plasmafereza poate fi de ajutor.

Regim alimentar

Leziunile se pot agrava la pacientii cu afectare orala dupa consumul alimentelor dure si condimentate. Pentru pacientii tratati cu corticosteroizi sistemici mai mult de o luna, este necesar un supliment combinat cu calciu si vitamina D pentru a preveni osteoporoza. Pacientii mai pot lua bifosfonati, inhibitori specifici ai resorbtiei osoase mediate osteclastic (alendronat).

Este importanta supravegherea regulata a pacientilor cu pemfigoid bulos in timpul tratamentului. Terapia trebuie frecvent reevaluata iar dozele scazute daca este posibil, iar in final intrerupte. Daca boala este bine controlata, dozele pot fi reduse o data la 1-2 luni. Desi formarea de bule este bine controlata la majoritatea pacientilor, citiva pacienti au boala rezistenta, o provocare terapeutica.