Osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice. Este o boala generalizata a tesutului conjunctiv care se poate manifesta prin unul sau mai multe dintre urmatoarele elemente: sclere albastre, fata triunghiulara, macrocefalie, surditate, dentitie defectiva, torace in butoi, scolioza, deformari ale membrelor, fracturi, laxitate articulara si retard al cresterii. Caracteristicele aditionale precum constipatia si transpiratiile excesive pot aparea de asemenea.

In osteogenezis imperfecta modificarile patologice sunt observate in toate tesuturile in care tipul 1 de colagen este un component important, cum este osul, ligementele, dentina si sclerele. Defectul principal este cantitativ sau calitativ al colagenului tip 1. Mutatiile in genele care codeaza colagenul tip 1 afecteaza una sau doua gene, numarind peste 80% dintre cazurile de osteogenesis imperfecta.

Cauzele nonortopedice ale morbiditatii in osteogenesis tip I si IV sunt laxitatea articulara, care determina durere articulara cronica, surditatea si compresia cerebrala. Copiii cu tipul III necesita frecvent ingrijiri ortopedice datorita deformarilor progresive. Mersul si pozitia bipeda sunt imposibile datorita compresiei spinale si scoliozei. Deformarile toracice progresive sunt asociate cu pneumonii recurente care limiteaza speranta de viata a pacientului. Speranta de viata pentru toti pacientii in afara de cei cu tipul III este scurtata. Tipul II este fatala in prenatal.

Morbiditatea si mortalitatea asociate cu osteogenesis imperfecta variaza larg in functie de genotip. Variabilitatea depinde si de mutatiile suferite. Corpul prezinta virtual multiple fracturi in toate oasele. Forma perinatala este fatala la citeva ore dupa nastere, desi unii bebelusi supravietuiesc citeva luni. Osteogenesis imperfecta are si o forma usoara, in care adultii care nu au suferit inca nici o fractura se adreseaza medicului datorita fracturilor altor membri ai familiei. Intre cele doua forme de boala exista un continuu de severitate.

Pina recent corectarea chirurgicala a deformarilor, fizioterapia si sustinerea ortotica erau principalele optiuni terapeutice pentru osteogenesis imperfecta. Odata cu intelegerea mai profunda a mecanismelor moleculare ale bolii, a cistigat popularitate si tratamentul medical pentru cresterea masei osoase si a duritatii osului. Se folosesc bifosfonatii, pamidronatul, care inhiba resorbtia de os mediata de osteoclaste prin legarea de hidroxiapatita. Imbunatateste semnificativ evolutia bolii tip III, IV prin scaderea frecventei fracturilor, cresterea densitatii osoase, scaderea durerii osoase si cresterea inaltimii. Se administreaza hormon de crestere pentru stimularea functiei osteoclastelor, hormon paratiroid recombinat uman, transplant de maduva.

Semne si simptome

Exista sapte forme descrise ale osteogenezei imperfecta.

Osteogenesis imperfecta - Tipul I

Acest tip este cel mai usor si comun. Pacientii prezinta sclere albastre, grad variabil de fragilitate osoasa, deformare moderata a oaselor si surditate prematura. Greutatea la nastere tinde sa fie normala, desi unul sau mai multe oase sunt fracturate. Fracturile apar pentru prima data la o virsta inaintata, cind copilul incepe sa mearga. Aceste fracturi se vindeca bine, desi uneori se descrie calus hipertrofic. Fracturile tind sa scada in frecventa la pubertate, dar cresc odata cu inaintarea in viata. Afectarea scheletului axial sub forma de scolioza sau cifoza este observata la 20% dintre cazuri. Dentinogeneza imperfecta este caracteristica bolii tip 1B.

Osteogenesis imperfecta - Tipul II

Citiva copii afectati cu tipul II se nasc cu nanism, sclere albastre si membre scurte, groase. Boala este de obicei fatala la nastere, dar unii copii supravietuiesc pentru citeva luni. Fracturile multiple sunt evidente, iar oasele lungi sunt scurte.

Osteogenesis imperfecta - Tipul III

Copii cu boala de tip III sunt nascuti cu fragilitate osoasa severa si sufera fracturi multiple la nastere, desi greutatea lor la nastere tinde sa fie normala. Sclerele sunt albastre la nastere dar se normalizeaza cu trecerea anilor, devenind albe ca adult. Dentinogeneza imperfecta este frecventa. Toracele si coastele sunt evitate, cu putine fracturi. Ingrosarea oaselor lungi este frecventa cu cresterea, iar fracturile multiple sunt observate tardiv in viata. Rezultatul este un schelet scurt si torace in butoi, cu pectus carinatum. Aspectul radiografic clasic este de oase in popcorn, in care fracturile in diferite localizari determina insule de osificare endocondrala. Cu virsta aceste osificari tind sa dispara lasind o epifiza larga radiolucenta. Scheletul axial este de asemenea implicat cu platispondilie si cifoscolioza. Copii afectati tind sa devina dependenti de carucior.

Osteogenesis imperfecta - Tipul IV

Copii cu tipul IV de boala au sclere albe cu fragilitate osoasa moderata si deformari. Clinic sunt similari cu tipul I de osteogenesis, cu exceptia prezentei sclerelor albe. Afectarea scheletului axial intervine sub forma cifoscoliozei. Dentinogeneza este observata in osteogeneza de tip IVB.

Osteogenesis imperfecta - Tipul V

Este o conditie autosomal dominanta cu severitate similara cu cea a tipului IV de boala, dar cu predispozitie pentru formare de calus hiperplazic. Elementele caracteristice sunt osificarea membranei intraosoase a bratelor si picioarelor, cu pronatie limitata si supinatie si o banda radioopaca metafizeala la pacientii in crestere.

Osteogenesis imperfecta - Tipul VI

Tipul VI este similar tipului II si IV, dar cu histologie distincta, incluzind formare de os hiperosteoid prin defect de mineralizare.

Osteogenesis imperfecta - Tipul VII

Este descris izolat si este clinic similar cu osteogenesis imperfecta tip II si IV.

Alte tipuri rare de osteogenesis imperfecta cuprind:
- osteoporoza pseudoglioma
- sindrom Bruck
- sindrom Cole-Carpenter.

Complicatii ale osteogenezei imperfecta

Acestea sunt laxitatea articulara, care determina durere articulara cronica, surditatea si compresia cerebrala. Copii cu tipul III necesita frecvent ingrijiri ortopedice datorita deformarilor progresive. Mersul si pozitia bipeda sunt imposibile datorita compresiei spinale si scoliozei. Deformarile toracice progresive sunt asociate cu pneumonii recurente care limiteaza speranta de viata a pacientului. Speranta de viata pentru toti pacientii in afara de cei cu tipul III este scurtata.

Patogenie

Cele mai multe cazuri de osteogenezis imperfecta sunt autosomal dominante. Acestea sunt genetice ereditare sau noi. Mutatiile ereditare au o recurenta de 50% pentru sarcinile parintelui afectat.
In os gradul de modificare histologica este bine corelat cu severitatea clinica a bolii. Boala afecteaza osificarea endocondrala si intramembranoasa. La examenul microscopic este observat os osteoporotic cu muguri de osteoid grosi si matrice intercelulara redusa. Numarul osteoclastelor si a osteocitelor este normal. Trabeculele osoase sunt subtiri si dezorganizate. Osul lamelar este descris in metafize si diafize. In osteogenesis imperfecta prin defect calitativ al colagenului tip 1 apare o forma severa a bolii. Se descrie hiperosteocitoza si cresterea canalelor vasculare. Alte elemente sunt reducerea grosimii osului cortical, lipsa formarii normale a osului cortical si desorganizarea cresterii. Se observa osul in butoi cu osteoid minim si fara os lamelar. Microscopia electronica arata octeoblaste rare si manunchiuri de colagen de diametre variabile.

Epifizele tind sa fie largi si neregulate, cu dezorganizarea zonelor proliferative si hipertrofice, alaturi de pierderea aranjamentului columnar. Este evidenta subtierea zonei de cartilaj calcificat, alaturi de deficienta spongiei metafizelor si dezvoltarea tardiva a centrilor de osificare secundari din epifize. In scheletul axial este prezenta scolioza si cifoza. Corpii vertebrali tind sa fie largi, translucenti si cu umbre. Subtierea craniului si centrii multipli de osificare sunt prezenti mai ales in occiput.

Diagnostic

Studii de laborator:
- se practica o analiza a sintezei de colagen tip I, III, V de catre fibroblaste
- se efectueaza studii de stabilitate termica pentru colagen
- analiza compozitiei aminoacide a colagenului
- testarea AND a singelui pentru defecte genetice.

Studii imagistice:
Sonografia prenatala este cea mai utila in evaluarea osteogenezei imperfecta tip II, III. In forma cea mai severa boala este detectata la 16 saptamini de gestatie.
Radiografia plana poate detecta trei categorii radiologice ale osteogenezei imperfecta: categoria I: oase fine si delicate, categoria II: oase scurte si groase, categoria III: modificari chistice. Modificarile radiologice comune cuprind:
- fracturile - fracturi transverse care afecteaza membrele inferioare
- formare excesiva de calus si oase in popcorn
- modificari craniene: oase wormiene, largirea sinusurilor fronatle si mastoide, platibalzia cu sau fara impresiune bazilara
- deformari ale cutiei toracice - fracturi ale coastelor si pectus carinatum
- modificari pelvice si femurale proximale - pelvis colabat, fracturi de compresiune, protruzia acetabulului.
Radioabsorbtiometria este utila pentru a evalua densitatea minerala osoasa la copii cu forme usoare de osteogenesis imperfecta.
Scanarea tomografica a oaselor poate fi de ajutor in cazurile atipice de osteogenesis imperfecta.

Alte teste efectuate:
- microscopia in lumina polarizata sau microradiografiile in combinatie cu scanarile electron microscopice
- biopsia pielii, izolarea colagenului din fibroblastele cultivate
- biopsia de os cu modificari ale concentratiei proteinei osoase: osteonectina, sialoproteina si decorina.
Examen histologic: se observa os osteoporotic cu muguri de osteoid grosi si matrice intercelulara redusa. Numarul osteoclastelor si a osteocitelor este normal. Trabeculele osoase sunt subtiri si dezorganizate. Osul lamelar este descris in metafize si diafize. In osteogenesis imperfecta prin defect calitativ al colagenului tip 1 apare o forma severa a bolii. Se descrie hiperosteocitoza si cresterea canalelor vasculare. Alte elemente sunt reducerea grosimii osului cortical, lipsa formarii normale a osului cortical si dezorganizarea cresterii. Se observa osul in butoi cu osteoid minim si fara os lamelar. Microscopia electronica arata octeoblaste rare si manunchiuri de colagen de diametre variabile.
Epifizele tind sa fie largi si neregulate, cu dezorganizarea zonelor proliferative si hipertrofice, alaturi de pierderea aranjamentului columnar.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: displazia tanatotrofica, acondroplazia, condrodisplazia punctata, hipofosfatazia, osteopetroza, rahitismul rezistent la vitamina D, osteocondromatoza, osteoporoza secundara, scorbut, leucemie, sindrom Cushing, homocistinuria, osteodistrofia Albright, boala Willson.

Tratament

Terapia chirurgicala cuprinde: corectarea chirurgicala a deformarilor, fizioterapia si sustinerea ortotica erau principalele optiuni terapeutice pentru osteogenesis imperfecta. Se practica tratamentul medical pentru cresterea masei osoase si a duritatii osului. Se folosesc bifosfonatii, pamidronatul, care inhiba resorbtia de os mediata de osteoclaste prin legarea de hidroxiapatita. Se administreaza hormon de crestere pentru stimularea functiei osteoclastelor, hormon paratiroid recombinat uman, transplant de maduva.

Terapia medicala:
Biosfonatii:
Pamidronat intravenos este eficient la bebelusi si pentru ameliorarea durerii in unele cazuri. Imbunatateste semnificativ evolutia bolii tip III, IV prin scaderea frecventei fracturilor, cresterea densitatii osoase, scaderea durerii osoase si cresterea inaltimii. Efectele adverse ale pamidronatului includ reactie febrila acuta, hipocalcemie usoara, leucopenie, cresterea tranzitorie a durerii osoase si sclerita cu sau fara uveita anterioara. In formele usoase ale osteogenesis imperfecta beneficiile administrarii bifosfonatilor sunt inca in evaluare. Se pot indica si alti bifosfonati precum: risedronate, alendronate, acid zoledronic.

Administrarea de hormon de crestere:
Hormonul de crestere este cunoscut a actiona la platoul de crestere si stimuleaza functia osteoblastelor. Este benefic pentru pacientii cu defect cantitati al colagenului.
Administrarea de hormon paratiroidian recombinat uman:
Teriparatide este o forma recombinata a PTH care creste numarul si activitatea osteoblastelor. Datorita riscului de osteosarcom inca nu este aprobat pentru administrarea la copii.
Transplantul de maduva hematopoietica:
Maduva hematopoietica contine celule stem mezenchimale si hematopoietice, precursori ai osteoblastelor. Este nevoie de o cantitate mare de maduva pentru a sustine productia de fibroblaste normale. Terapia imunosupresoare necesara oricarui transplant poate distruge osul.
Terapia genica: este explorata la modele animale, dar obstacolele majore ramin dificultatile intrinseci: fibroza chistica.

Terapia chirurgicala:
Chirurgia trebuie folosita doar daca amelioreaza functia si daca scopul tratamentului este clar. Chirurgia tesuturilor moi este folosita in circumstante specifice: contracturi ale membrelor inferioare.
Dispozitivele ortotice joaca un rol limitat in osteogenesis imperfecta si sunt folosite pentru a stabiliza articulatiile laxe si a preveni deformarile progresive si fracturile.
Osteotomiile trateaza fracturile recurente si deformarile osoase cu stabilizare intramedulara cu sau fara osteotomii corective. Osteotomiile trebuie sa fie simple, singulare. Deoarece osul este moale in osteogenesis imperfecta se folosesc vergele, fire, cirlige decit placi si suruburi dure. Se plaseaza vergele de sustinere in tibie, humerus si brat.
Plasarea de tije in scolioza si cifoza este ineficienta deoarece cusca toracica este prea fragila pentru a transfera presiunea pe coloana vertebrala. Presiunea externa poate agrava deformarile. Chirurgia este indicata cind calitatea osului este acceptabila si in scolioza progresiva cu peste 45 grade de curbura. Artrodeza spinala posterioara este tratamentul de ales.
Invaginarile bazilare pot determina semne ale tractelor lungi nervoase si depresie respiratorie prin compresia directa a creierului. Se trateaza prin decompresie si stabilizare a articulatiei craniocervicale.

Fizioterapia:
Este mai eficienta in perioada postbifosfonati datorita scaderii fragilitatii oaselor si a prognosticului bun pentru mers si pozitie bipeda. Strategiile depind de virsta si doresc dezvoltarea motorie grosiera si maximizarea independentei functionale. In copilarie este recomandata manipularea grijulie a copiilor pentru a preveni fracturile, cu prevenirea pozitionarii in „picioare de broasca” a soldurilor, a torticolisului si aplatizarii occipitale. Cind copilul incepe sa mearga se incurajeaza ambulatia.

Prognostic:
Cauzele nonortopedice ale morbiditatii in osteogenesis tip I si IV sunt laxitatea articulara, care determina durere articulara cronica, surditatea si compresia cerebrala. Copiii cu tipul III necesita frecvent ingrijiri ortopedice datorita deformarilor progresive. Mersul si pozitia bipeda sunt imposibile datorita compresiei spinale si scoliozei. Deformarile toracice progresive sunt asociate cu pneumonii recurente care limiteaza speranta de viata a pacientului. Speranta de viata pentru toti pacientii in afara de cei cu tipul III este scurtata. Tipul II este fatala in prenatal.