Nocardioza

Nocardioza este o boala infectioasa produsa de speciile bacteriene Nocardia. Acesti patogeni fac parte din categoria actinomicetelor aerobe (microorganisme cu caractere intermediare, intre bacterii si ciupercile inferioare).

Actinomicetele sunt foarte raspandite in mediul natural; ele populeaza solul, avand un rol foarte important in descompunerea materiei organice. Infectia cu speciile de Nocardia se va solda cu aparitia unor sindroame caracteristice. Inhalarea accidentala a bacteriilor fragmentate va conduce frecvent la aparitia pneumoniei si a infectiei diseminate (septicemie).

Daca patogenul este inoculat direct, printr-o solutie de continuitate tegumentara (plaga), pacientul poate prezenta unul dintre urmatoarele trei sindroame: celulita (inflamatia tesutului grasos subcutanat), un sindrom limfocutanat sau actinomicetomul.

Exista sapte specii de Nocardia, patogene pentru gazda umana: Nocardia asteroides, Nocardia brasiliensis, Nocardia otitidiscaviarum, Nocardia farcinica, Nocardia nova, Nocardia transvalensis si Nocardia pseudobrasiliensis.

Cazuri de imbolnavire cu Nocardia au fost semnalate pe intreg mapamondul. Mai mult de 80% din cazurile de imbolnavire anuala reprezinta forme de infectie pulmonara sau sistemica. Foarte rar, nocardioza se poate manifesta sub forma de epidemii; transmiterea infectiei, de la individul bolnav la cel sanatos, inca nu a fost studiata pe deplin. Pacientii cu leucemie sau cei cu infectie HIV/SIDA (deficit al imunitatii celulate – limfocitele CD 4+), prezinta un risc mult mai mare de boala pulmonara sau sistemica. Frecvent, nocardioza se asociaza cu tuberculoza sau boala granulomatoasa cronica. Contactul permanent cu solul contaminat sau cu materia de origine vegetala determina o crestere a riscului pentru aparitia actinomicetomului. Actinomicetomul se manifesta mai ales in zonele tropicale si subtropicale: America Centrala, Mexic, Africa si India.

Infectia cu actinomicetele din specia Nocardia determina aparitia la nivel tisular (pulmonar), a unui abces extensiv, bogat in neutrofile (PMN). Leziunea histologica este inconjurata de un tesut de granulatie, fiind posibila aparitia fibrozei extensive sau incapsularea. Actinomicetomul reprezinta o inflamatie tisulara supurativa care poate fistuliza (poate provoca deschiderea unui canal de comunicare, anormal, prin care se scurge secretia purulenta).

Actinomicetomul contine o masa densa, bogata in filamente bacteriene. Nocardiile pot supravietui in interiorul fagociteler care le-au internalizat, deoarece sunt dotate cu mecanisme care neutralizeaza substantele cu caracter oxidant si mecanisme de aparare bacteriana, care impiedica fuziunea lizozomilor (vezicule ce contin enzime litice) cu fagozomul (vezicula membranara care contine patogenul internalizat). Leucocitele polimorfonucleare neutrofile (PMN) nu pot distruge intreaga cantitate de agenti patogeni, insa pot limita, intr-o oarecare masura, dezvoltarea acestora. Eliminarea definitiva din organism a speciilor patogene de Nocardia depinde mai ales de statusul si functionalitatea imunitatii celulare.

Manifestari clinice

Boala pulmonara

Pneumonia cauzata de infectiile cu Nocardia are in mod uzual un caracter subacut. Exista pacienti care se prezinta la medic abia dupa cateva saptamani de la debutul simptomelor respiratorii. In cazul pacientilor cu un status imunitar compromis, debut poate fi unul zgomotos (acut). Individul cu pneumonie prezinta tuse cu expectoratie in cantitate mica; sputa este purulenta si fara miros. Tabloul clinic este complex, bolnavul prezinta: febra, anorexie (absenta poftei de mancare), scadere ponderala, indispozitie, dispnee (dificultate la respiratie), durere toracica de tip pleural (accentuata cu miscarile respiratorii) si uneori chiar hemoptizie (tuse insotita de eliminarea de sange). Rar, infectia se poate localiza la nivelul traheei sau bronsiilor mari: traheita si bronsita. Pana in momentul prezentarii la medic, in cadrul evolutiei bolii pot fi semnalate mai multe perioade insotite de exacerbarea simptomatologiei.

Investigatiile imagistice radiologice vor indica prezenta la nivel pulmonar a unor infiltrate de intensitate si dimensiuni variabile. Frecvent pot fi observate cavitati. Empiemul (acumularea de puroi intre foitele pleurale) apare in 30% din cazurile de imbolnavire. De la nivel pulmonar, infectia se poate raspandi catre structurile tisulare invecinate, determinand pericardita, mediastinita (inflamatia structurilor mediastinale) sau sindrom de vena cava superioara. Foarte rar, infectia se poate extinde la nivelul peretelui cutiei toracice.

Exista situatii in care, desi pacientul nu prezinta o simptomatologie caracteristica infectiei pulmonare, bacteriile pot fi izolate prin cultura, din sputa. Acesti pacienti prezinta o forma cronica de boala pulmonara, insotita de modificari patologice ale cailor aeriene si ale parenchimului pulmonar.

Diseminarea extrapulmonara

Peste 50% din cazurile de imbolnavire pulmonara vor fi insotite de raspandirea infectiei catre structurie extrapulmonare. Diseminarea de la nivelul focarului pulmonar primar se face pe cale hematogena. 20% dintre pacientii cu boala extrapulmonara nu prezinta la examenul clinic manifestari pulmonare de pneumonie, insa se poate presupune existenta unui focar primar, inaparent (sau vindecat), la nivelul pulmonilor. In urma diseminarii, infectia se poate localiza la nivelul creierului, pielii, rinichilor, oaselor si muschilor. Teoretic, boala poate afecta oricare organ, inclusiv cordul (endocardita) si seroasa peritoneala (peritonita bacteriana). Organul afectat va prezenta un abces cronic sau subacut. O parte dintre aceste abcese pot evolua cu formarea de fistule prin care se vor elimina mici cantitati de puroi (material vascos si albicios, care contine bacterii vii si moarte, resturi tisulare si leucocite). Oricare specie de Nocardia poate conduce la aparitia unei infectii diseminate; specia Nocardia pseudobrasiliensis contine cele mai invazive tulpini patogene.

Cel mai frecvent, boala diseminata se localizeaza la nivelul sistemului nervos central. Abcesele cerebrale pot fi unice sau multiple si au o localizare supratentoriala. Abcesele cerebrale pot produce fistule, prin care puroiul dreneaza in ventriculii cerebrali sau in spatiul subarahnoidian. Simptomatologia neurologica este mai putin zgomotoasa decat in cazul abceselor produse de alte specii bacteriene. Frecvent boala se poate complica cu meningita bacteriana (inflamatia structurilor meningeale). Lichidul cefalorahidian prezinta modificari patologice, insa patogenul este izolat cu dificultate prin cultura din LCR (obtinut prin punctie lombara cu ac fin).

Boala care urmeaza inocularii transcutanate

Daca pacientul prezinta un status imunitar normal, inocularea transcutanata a bacteriei va provoca una din urmatoarele trei forme clinice de boala: celulita, sindrom limfocutanat sau actinomicetom.
Debutul celulitei se face abia dupa 21 de zile de la inocularea transcutanata a Nocardiei, prin intermediul unei plagi deschise. Contaminarea cu pamant a plagii creste considerabil riscul de imbolnavire. In regiunea de inoculare, pacientul va prezenta durere, eritem (roseata), tumefiere (edem inflamator) si caldura locala (toate aceste elemente reprezinta semne ale unei infectii localizate). Daca nu se intervine la timp, infectia va evolua si se va extinde la nivelul muschilor, tendoanelor, osului si articulatiilor invecinate. In foarte rare situatii a fost semnalata diseminarea infectiei (pe cale hematogena), de la nivelul focarului tegumentar. Infectiile cu specia Nocardia asteroides sunt frecvente in zonele cu climat rece, iar infectiile cu specia Nocardia brasiliensis sunt mai frecvente in zonele calduroase ale globului.

Sindromul limfocutanat se manifesta prin aparitia la locul inocularii a unei leziuni piodermale tipice, care prezinta o ulceratie centrala (ulceratie = pierdere de substanta tegumentara). Leziunea tegumentara prezinta un drenaj purulent, de culoarea mierii. Ganglionii limfatici care dreneaja limfa din regiunea respectiva vor fi mariti de volum = noduli subcutanati (adenopatie satelita). Cele mai multe cazuri de sindrom limfocutanat sunt cauzate de infectia cu Nocardia brasiliensis.

Actinomicetomul se manifesta sub forma unor formatiuni tegumentare nodulare, aparute dupa un traumatism local (plaga tegumentara). Leziunile apar mai ales la nivelul mainilor si picioarelor, dar si la nivelul regiunii cervicale posterioare, la nivelul capului sau spatelui. Nodulul evolueaza, se sparge si fistulizeaza. Fistulele apar si dispar; noi fistule se formeaza dupa ce fistulele mai vechi au disparut. Prin fistula dreneaza un continut seros, purulent sau sanguinolent. Puroiul drenat la piele contine granule albe, de mici dimensiuni, alcatuite din mase de micelii. Infectia poate disemina de-a lungul planurilor fasciale, extinzandu-se la nivelul tesutului celular subcutanat si la nivelul osului.

Daca infectia se cronicizeaza, dupa o perioada de cativa ani, vor aparea deformari evidente ale regiunii respective. Afectarea oaselor si articulatiilor va conduce la aparitia unei simptomatologii foarte dureroase; afectarea tesuturilor moi este mai putin dureroasa. Boala nu determina in mod obisnuit o simptomatologie sistemica. Foarte rar, infectia poate disemina de la nivelul actinomicetomului (pe cale hematogena). Afectarea mainilor si picioarelor se va insoti de „impotenta functionala„ (disfunctie locala). Leziunile de la nivelul capului, gatului si toracelui sunt mult mai periculoase, deoarece patogenul poate disemina local, catre organele vitale profunde, generand infirmitati severe sau chiar moartea pacientului.

Keratita

In foarte rare situatii, Nocardia asteroides poate provoca keratita subacuta. Infectia este declansata in urma unui traumatism ocular, care a favorizat inocularea patogenului. De asemenea, infectia se poate extinde la nivelul glandelor lacrimare. Atunci cand bacteria disemineaza local, vor fi afectate inclusiv structurile oculare profunde.

Diagnostic

Primul pas in punerea diagnosticului de nocardioza consta in examinarea probelor de sputa si a materialului purulent prelevat de la nivelul leziunilor, pentru evidentierea filamentelor gram-pozitive, ramificate si inconvoiate, dispuse in siraguri. Majoritatea speciilor de Nocardia sunt bacterii acid-alcoolo-rezistente. Pentru examinarea frotiului, bacteriile pot fi evidentiate utilizand o coloratie argentica. Pe mediile de cultura din laborator, nocardiile cresc destul de incet. Uneori, pentru cresterea bacteriilor este nevoie de 14-30 zile de incubatie. Atunci cand se suspecteaza prezenta unei infectii cu Nocardia, laboratorul de microbiologie va fi anuntat, pentru ca posibilitatea de izolare a microorganismelor sa fie maxima. Nocardiile sunt bacterii care pot utiliza parafina ca sursa de carbon, de aceea, in unele cazuri dificile, laboratorul poate folosi medii de cultura cu parafina.

Deoarece frotiurile pot fi negative, se va recurge la metode de diagnostic invazive. Se va evita aspiratia traheala, din cauza riscului de celulita la nivelul tesuturilor din jurul locului de punctie.
Chiar daca pacientul nu prezinta simptome de boala pulmonara, arborele traheobronsic poate fi colonizat (coloniile obtinute din sputa sunt pozitive pentru Nocardia). Diagnosticul de nocardioza este cert atunci cand speciile de Nocardia sunt izolate din culturi multiple. O singura cultura pozitiva, obtinuta din sputa unui pacient cu un sistem imunitar deprimat (leucemie, infectie HIV / SIDA) este suficienta pentru stabilirea diagnosticului de nocardioza.

Examenul clinic si anamneza minutioasa sunt vitale pentru a stabili daca exista risc de diseminare a infectiei, la un pacient cu simptomatologie pulmonara (pneumonie). In cazul in care pacientul prezinta semne neurologice de afectare cerebrala (abces cerebral), se va recurge la utilizarea unor metode imagistice performante, pentru investigarea regiunii cefalice: computer tomografia si rezonanta magnetica nucleara (cu sau fara substanta de contrast). Daca individul bolnav prezinta semne meningeale, probele de lichid cefalorahidian (LCR) si urina vor fi mai intai concentrate si abia apoi inoculate pe mediile de cultura.

Exista si teste diagnostice care pot decela anticorpii indreptati impotriva speciilor de Nocardia sau prezenta anumitor metaboliti bacterieni, in lichidul cefalorahidian sau ser. Aceste tipuri de teste inca nu sunt disponibile pentru utilizarea de rutina in laboratoarele clinice de microbiologie.

Tratament

Antibioticele de electie utilizate in nocardioza sunt reprezentate de sulfonamide. Doza initiala este de 6-8 grame de sulfadiazina sau sulfisoxazol, administrata in patru prize. Dupa ce s-a obtinut un control satisfacator asupra bolii, pot fi utilizate 4 grame de antibiotic pe zi. Cazurile severe de nocardioza necesita monitorizarea nivelurilor plasmatice de sulfonamide si mentinerea unei concentratii de antibiotic in jurul valorilor de 100-150 micrograme/ml. Poate fi utilizata si combinatia echivalenta de medicamente, trimetoprim-sulfametoxazol, insa riscul de toxicitate hematologica este mult mai mare. Doza initiala este reprezentata de 10-20 mg trimetoprim/kg corp si 50-100 mg sulfametoxazol/kg corp, divizate in doua doze zilnice. Utilizarea sulfonamidelor pentru profilaxia altor maladii infectioase a condus la scaderea riscului de nocardioza.

Metoda testarii sensibilitatii in vitro fata de agentii antimicrobieni (antibiograma) nu a fost pe deplin dezvoltata, de aceea, alegerea chimioterapicelor se face empiric, pe baza experientei clinice publicate pana in prezent (in revistele de specialitate). Totusi, tulpinile izolate vor fi trimise catre laboratoare specializate, unde vor fi testate prin metode special dezvoltate pentru speciile de Nocardia. Rezultatele astfel obtinute pot fi foarte utile clinicianului, atunci cand terapia administrata empiric nu conduce la obtinerea unor rezultate clinice satisfacatoare.

S-a demostrat ca speciile de Nocardia sunt rezistente la ampicilina si eritromicina, dar sunt sensibile la sulfonamide, minociclina, amikacina, cefotaxim, ceftriaxon si imipenem. Majoritatea tulpinilor de Nocardia farcinica sunt rezistente la cefalosporine. Tulpinile speciei Nocardia pseudobrasiliensis sunt sensibile la ciprofloxacina si claritromicina, dar rezistente la minociclina si la amoxicilina – acid clavulanic (augmentin).

Minociclina este un antibiotic foarte bun pentru tratamentul infectiilor cu Nocardia, putand fi administrat pe cale orala in doze initiale de 100-200 mg, de doua ori pe zi. Celelalte tetracicline sunt ineficiente. Infectiile determinate de specia Nocardia nova pot fi tratate utilizand eritromicina sau ampicilina. Au fost raportate cateva cazuri de boala, in care s-au utilizat cu succes ofloxacina (400 mg de doua ori pe zi) si claritromicina (500 mg, de doua ori pe zi).

Amikacina poate fi administrata pe cale parenterala, in doze de 5-7 mg/kg corp, la fiecare 12 ore. Nivelurile plasmatice de amikacina trebuie in permanenta monitorizate, daca tratamentul este de lunga durata, daca pacientul prezinta un anumit grad de insuficienta renala sau daca pacientul este varstnic. Antibioticele beta-lactamice precum cefotaximul, ceftizoximul, ceftriaxona si imipenemul, s-au dovedit eficiente impotriva speciilor de Nocardia, cu exceptia speciei Nocardia farcinica.

Daca pacientul urmeaza un tratament imunosupresiv, pentru o boala preexistenta (transplant de organe), acesta nu va fi stopat in timpul terapiei infectiei cu Nocardia. De obicei, tratamentul pentru nocardioza consta intr-o asociere de 2-3 antibiotice, fata de care patogenul prezinta sensibilitate. Obligatoriu schema terapeutica va include o sulfonamida sau o minociclina. Se va tine cont de faptul ca terapia cu mai multi agenti chimioterapici creste considerabil riscul de toxicitate.

Abcesele cerebrale care nu vor raspunde la tratamentul cu chimioterapice, vor fi incizate si drenate (daca sunt accesibile si de mari dimensiuni). Abcesele de dimensiuni mici vor fi tratate medical. Ameliorarea simptomatologiei este vizibila abia dupa 14 zile de tratament. Utilizarea investigatiilor imagistice permite monotorizarea leziunilor si observarea remisiunilor anatomice.

Actinomicetomul nocardial va fi tratat cu medicatie antimicrobiana. In cazurile severe, se va practica drenajul si excizia tesuturilor devitalizate, urmarindu-se conservarea structurilor anatomice importante si pastrarea functiei membrului respectiv.

Tratamentul infectiilor nocardiale va fi prelungit, pentru a evita aparitia recaderilor. Pacientii cu boala granulomatoasa cronica prezinta un risc crescut de recidiva a infectiei. Tratamentul pentru nocardioza pulmonara sau sistemică, la un pacient imunocompetent, se poate extinde pe durata a 6-12 luni calendaristice. De asemenea, tratamentul pentru nocardioza sistemului nervos central dureaza 12 luni de zile; durata terapiei poate fi redusa la 6 luni, daca toate leziunile cerebrale au fost indepartate cu succes. La pacientii cu imunosupresie terapia in nocardioza pulmonara sau sitemica trebuie continuata un an de zile. Daca nu se obtine o ameliorare a simptomatologiei, tratamentul se poate prelungi pe o perioada de timp nedeterminata. In oricare situatie, in care raspunsul clinic este nesatisfacator, terapia va fi prelungita pana la obtinerea vindecarii.

Cazurile de celulita sau sindrom limfocutanat necesita un tratament de doua luni, daca infectia afecteaza doar tesuturile moi, sau 4 luni, daca este afectat si osul. Cazurile in care infectia s-a extins catre tesuturile invecinate necesita tratament prelungit. Tratamentul actinomicetomului va fi continuat timp de 6-12 luni, dupa obtinerea vindecarii clinice.

Keratita va fi tratata cu sulfonamide administrate pe cale orala si medicamente topice (aplicate direct la nivelul globului ocular). Dupa disparitia simptomelor clinice din keratita, terapia va fi continuata cu sulfonamide administrate oral, timp de 2-4 luni.

Prognostic

Norcadioza pulmonara si diseminata provoaca o mortalitate globala, situata sub procentul de 5 %. Afectarea sistemului nervos central determina o crestere a riscului de deces. Pacientii vor fi supravegheati cu atentie, timp de cel putin 6 luni, dupa finalizarea tratamentului. Copiii cu nocardioza pulmonara (fara o cauza cunoscuta de imunosupresie), vor fi atent investigati, pentru a determina nivelul de eficacitate al sistemului fagocitar de la nivelul tractului respirator.