Nefropatia tubulointerstitiala

Termenul de nefrita interstitiala sau tubulointerstitiala se refera la boala renala care implica structurile rinichiului altele in afara de glomeruli. Aceste boli afecteaza de obicei tubulii si/sau interstitial renal si evita glomeruli. Boala poate fi acuta sau cronica, ducind eventual la insuficienta renala.

Cauzele frecvente cuprind infectia sau reactia la medicamente (cum sunt analgezicele sau antibioticele). Reactiile la medicamente cuprind 71% dintre cauze. Formele acuta si cronica ale bolii pot fi cauzate de o infectie bacteriana renala, cum este pielonefrita. Cea mai comuna cauza este totusi o reactie alergica la un medicament sau alta substanta toxica renala. Durata de la expunere pina la dezvoltarea nefritei acute interstitiale poate varia intre cinci zile si cinci luni.

Uneori bolnavul nu prezinta simptomatologie, totusi boala manifesta cuprinde o varietate de simptome si semne care apar progresiv sau rapid. In cazul unei reactii alergice simptomele cuprind febra, eritem si nefromegalie. Unele persoane acuza disurie si dureri lombare. In nefrita tubulointerstitiala cronica pacientul poate acuza greata, varsaturi, oboseala si scadere in greutate. Se mai poate dezvolta hiperpotasemia, acidoza metabolica si insuficienta renala.

Inlaturarea cauzei, cum este medicamentul nefrotoxic, ramine tratamentul de electie. Corticoterapia nu a demonstrat beneficii reale. Terapia nutritionala consta in aportul de lichide adecvat, necesitind citiva litri de lichide pe zi. In evolutia bolii rinichii pot ramine usor disfunctionali sau pot intra in insuficienta acuta sau cronica. Cind tubii renali proximali sunt cei afectati, reabsorbtia sodiului, potasiului, bicarbonatului, fosfatului si a acidului uric poate fi redusa sau modificata, determinind acidoza metabolica, hipouricemie si hipofosfatemie. Distrugerea tubulilor distali determina pierderea capacitatii de a concentra urina si poliurie.

In majoritatea cazurilor de nefrita tubulointerstitiala, functia renala revine la normal daca medicamentul nefrotoxic nu mai este administrat. Daca boala este determinata de o reactie alergica, un corticosteroid poate grabi recuperarea functiei renale. Nefrita tubulointerstitiala cronica nu se vindeca, unii pacienti necesitind dializa sau chiar transplant renal.

Patofiziologie

Bolile tubulointerstitiale acute si cronice sunt rezultatul interactiunii dintre celulele renale si celulele inflamatorii si produsii acestora. Leziunile letale sau subletale ale celulelor renale duc la expresia unor antigene locale, infiltrat inflamator celular si activarea citokinelor proinflamatorii si chemoatractante. Aceste citokine sunt produse de celulele inflamatorii (macrofage, limfocite) si de catre celulele renale (tubulii proximali, celulele endoteliale vasculare, celulele interstitiale, fibroblastele).

In nefrita acuta, leziunile tubulare pot determina disfunctie tubulara renala cu sau fara insuficienta. Indiferent de severitatea leziunilor tubulare, disfunctia renala este in general reversibila, probabil reflectind capacitatea regenerativa a tubulilor. Invers, nefrita cronica este caracterizata de fibrozare, cicatrizare interstitiala si atrofie tubulara, ducind la insuficienta cronica.

Mecanismul principal al nefritei acute este reactia alergica la diferite medicamente. Un alt mecanism este lezarea acuta celulara cauzata de infectia virala sau bacteriana, asociata cu reflux sau obstructie.

Cauze si factori de risc

Urmatoarele sunt cauze de nefrita tubulointerstitiala acuta:
- reactii de hipersensibilitate la AINS, peniciline, medicamentele sulfa
- boli imunologice (lupus, sindrom Goodpasture)
- rejectul acut de transplant
- infectii bacteriene si virale, fungice (histoplasmoza), parazitice (Leishmania, toxoplsmoza).

Urmatoarele sunt cauze de nefrita tubulointerstitiala cronica:
- medicamente (analgezice, litiu, ciclosporina, tacrolimus)
- metale grele (plumb, cadmiu, mercur)
- uropatia obstructiva, nefrolitiaza, boala de reflux
- bolile imunologice (lupus, Sjogren, sarcoidoza, vasculite, vasculitidele asociate ANCA, granulomatoza Wegener, nefropatia cronica de transplant)
- neoplazia (mielom, leucemie, amiloidoza)
- boala ATS renala
- bolile metabolice (hipercalcemia, cistinoza)
- bolile genetice (sindrom Alport, boala medulara chistica)
- altele (nefropatia balcanica, nefropatia la ierburile chinezesti/acid aristolochic).

Semne si simptome

Istoricul pacientilor cu nefrita tubulointerstitiala depinde de caracterul acut sau cronic al bolii. Un examen fizic complet poate aduce indicii asupra diagnosticului (febra, eruptii cutanate in nefrita tubulointerstitiala acuta, livido reticularis si placi Hollenhorst la fundul de ochi in cazul bolii ateroembolice si a formei cronice), totusi la majoritatea pacientilor nu exista forme clinice caracteristice. Unii bolnavi prezinta hipertensiune, desi altii pot fi normotensive sau hipotensivi.

Nefrita tubulointerstitiala acuta

Clasic, nefrita tubulointerstitiala acuta debuteaza brusc, manifestindu-se prin insuficienta renala acuta. in majoritatea cazurilor, forma acuta a bolii apare la citeva zile de la expunerea la medicamentul toxic. In unele cazuri, mai ales la cele determinate de AINS, nefrita tubulointerstitiala acuta debuteaza dupa citeva luni de la expunere.
Cu exceptia nefritei tubulointerstitiale acute indusa de rifampicina si AINS, pacientii se prezinta de obicei cu eruptie, febra, eozinofilurie si nivele ridicate ale imunoglobulinelor E. in cazurile usoare, tabloul clinic consta din anomalii ale functiilor tubulare renale, cum este sindromul Fanconi (aminoaciduria, glicozurie, acidoza renala tubulara). Pacientii pot prezenta eritem si hematuria.

Aproximativ toate nefritidele tubulointerstitiale sunt cauzate de reactiile de hipersensibilizare la medicamente si nu sunt mediate de toxicitatea directa. Desi orice medicament poate determina o reactie de hipersensibilizare implicind rinichii, urmatorii agenti sunt cel mai adesea implicati:
- antibioticele (penicilinele, cefalosporinele, quinolonele, medicamentele cu grupari sulf)
- antiinflamatoriile nonsteroidiene AINS
- diureticele (thiazidele, furosemidul)
- alopurinolul, fenitoinul, rifampina, inhibitorii pompei de protoni, interferonul alfa.
Desi prezenta eruptiei poate sustine etiologia alergica a unei insuficiente renale acute, absenta acesteia nu va exclude o nefrita acuta interstitiala alergica.

Nefrita tubulointerstitiala acuta determinata de AINS

Conditia este mai frecventa la batrini, probabil datorita incidentei mari a tulburarilor artritice la aceasta populatie. Nefrita interstitiala acuta alergica nu trebuie confundata cu insuficienta renala acuta vasomotorie care apare la un rinichi subperfuzat anterior. O caracteristica unica a nefritei interstitiale alergice cauzate de AINS este prezenta sindromului nefrotic. La acesti pacienti, proteinuria masiva cu hipoalbuminurie si edeme este prezenta alaturi de caracteristicele nefritei interstitiale acute. Biopsia renala evidentiaza modificari minime de nefroza alaturi de elementele clasice ale nefritei interstitiale.

Nefrita tubulointerstitiala acuta indusa de antibiotice

Aceasta nefrita este observata mai ales la pacientii internati in spital pentru alte conditii patologice decit cele renale. Pacientii dezvolta conditia la citeva zile pina la saptamini de la initierea antibioterapiei. Eruptiile, eozinofilia si eozinofiluria, cit si piuria sterile, hematuria si proteinuria modesta (sub 1 g/zi) sunt comune. Totusi, fata de nefrita indusa de AINS, proteinuria nefrotica este foarte rara. Daca se efectueaza o biopsie renala, eozinofilele pot reprezenta o componenta importanta a nefritei interstitiale. Ocazional sunt prezente granuloame rau definite.
Dintre antibiotice, rifampina determina episoade de nefrita interstitiala si la reintroducerea antibioticului dupa un interval de timp. Mai mult, nefrita interstitiala asociata cu acest antibiotic nu se manifesta prin eozinofilie. In unele cazuri, aceasta nefrita a prezentat lanturi usoare de imunoglobuline in lumenul tubular renal fara semne de mielon la pacient. Simptomele de gripa, durerea in flanc, hipertensiunea si insuficienta renala acuta oligurica sunt frecvente. La unii pacienti au fost raportate anticorpii circulanti antirifampina si depozitele de imunoglobulina G de-a lungul membranei bazale.

Nefrita tubulointerstitiala acuta cauzata de alti agenti

Infectiile cu agenti virali, bacterii si fungi sunt ocazional asociate cu nefrita interstitiala acuta. hantavirus, citomegalovirus si HIV sunt agentii infectiosi frecvent asociati cu nefrita interstitiala acuta. In cadrul infectiei HIV, nefrita interstitiala acuta se observa alaturi de boala glomerulara (glomeruloscleroza segmentala focala). Invazia parenchimului de catre virus nu este intotdeauna prezenta, iar alte caracteristici precum eozinofilia si febra sunt de obicei absente.
Infectia bacteriana cu invazia parenchimului renal este uneori responsabila de nefrita interstitiala acuta, dar este foarte rara in absenta unei obstructii. Alte infectii cum este tuberculoza si histoplasmoza sunt de asemenea printre cauzele rare ale nefritei tubulointerstitiale si pot fi greu de diagnosticat.

Nefrita tubulointerstitiala cronica

Forma cronica a acestei nefrite este o boala lenta si reprezinta probabil raspunsul final comun al rinichiului la o varietate de insulte si agenti. Cauzele importante cuprind medicamentele (analgezicele, ciclosporina, cisplatinul si litiul), plumbul, conditiile metabolice, in special hipercalcemia, hipopotasemia si hiperoxaluria.
Datorita naturii insidioase, nefrita tubulointerstitiala cronica este adesea diagnosticata accidental la evaluarea de rutina de laborator a hipertensiunii. Pacientii sunt de obicei asimptomatici. Hipertensiunea este frecventa dar nu universala, fiind absenta in nefropatia endemic balcanica.

Nefropatia la analgezice

Este cea mai comuna categorie de nefrita interstitiala cronica in lume. Conditia apare dupa ingestia pe termen lung a fenacetinei, aspirinei, cafeinei sau acetaminofenului si alte AINS. In forma sa cea mai severa, nefropatia la analgezice este asociata cu necroza papilelor renale. Cantitatea de acetaminofen necesara pentru a determina boala a fost estimata la cel putin 2-3 kg cumulate in mai multi ani. Este o nefrita comuna femeilor peste 50 de ani cu istoric de algie lombara, migrena sau alte dureri musculoscheletice. Clinic acesti pacienti se prezinta cu insuficienta renala, proteinuria modesta, piurie sterila si anemie. Diagnosticul conditiei este sustinut de evidentierea microcalcificarilor in virfurile papilelor la scanarea CT.

Nefropatia la litiu

Disfunctia tubulilor distali renali (poliurie, defecte de concentrare a urinii, disparitia aquaporinelor 2) apar la peste 50% dintre pacientii care primesc litiu. Nefrita cronica apare la un grup mic de pacienti care primesc litiu ca terapie pe termen lung.

Nefropatia la ciclosporina si tacrolimus

Desi indispensabile in terapia transpantului de organe solide, ciclosporina si tacrolimusul pot determina nefrotoxicitate acuta si cronica. Mecanismul este vasoconstrictiv. Nefropatia este frecventa la pacientii care primesc transplant de rinichi, cord, ficat si pancreas. Totusi, conditia este rara la persoanele care primesc transplante medulare, deoarece acestea primesc medicamentele in doze mici si pe perioade scurte.
Ciclosporina si tacrolimusul determina frecvent hipertensiune si hiperpotasemie. Hipomagnezemia este de asemenea comuna. Folosirea concomitenta a blocantilor canalelor de calciu reduce nefrotoxicitatea.

Uropatia obstructiva

Obstructia fluxului urinar cum se intimpla in boala de prostata, litiaza, neoplasm si fibroza retroperitoneala, poate cauza boala tubulointerstitiala cronica. Proteinuria modesta si acidoza renala tubulara sunt comune. Boala de reflux vezicoureteral, congenitala de obicei, determina caracteristic glomeruloscleroza focala cu sindrom nefrotic si componenta importanta tubulointerstitiala in viata de adult, chiar daca refluxul a fost corectat.
Infectia recurenta urinara poate determina calculi struvitici, care vor agrava boala tubulointerstitiala si vor perpetua infectia. Similar, necroza papilelor renale poate complica evolutia si poate conduce la pielonefrita acuta cu febra, durere lombara, hematuria si, mai ales la batrini, urosepsis.

Boala renala aterosclerotica

Pe masura ce speranta de viata creste, boala ATS renala reprezinta o categorie majora a nefropatiei tubulointerstitiale cronice. Boala mai este denumita nefropatie ischemica, boala renovasculara sau nefroscleroza. Boala renala ATS este observata mai ales la barbatii caucazieni in virsta care fumeaza. Multi indivizi au dislipidemie si alte fenomene ATS, cum este boala arteriala coronariana, boala arterei carotide si boala arteriala periferica, fiind predispusi la afectarea arterelor renale, indiferent de virsta. Frecvent, acesti pacienti au hipertensiune moderata, cu creatinina si uree serice crescute si proteinuria 1-2 g/zi. Cursul bolii renale este mai lent decit la pacientii cu boala glomerulara cum este nefropatia diabetica.

Conditiile metabolice si nefropatia

Hipercalcemia, depletia cronica de potasiu si cistinoza pot conduce la nefrita tubulointerstitiala cronica. hipercalcemia este cauza cea mai comuna. Hipercalcemia cronica poate apare in hiperparatiroidismul primar, sarcoidoza, mielom multiplu si alte neoplasme, mai ales cu MTS osoase si intoxicatia cu vitamina D. Chiar si hipercalcemia tranzitorie poate duce la insuficienta renala cronica.
Clinic, poliuria si defectele de concentrare a urinei sunt comune. In timpul hipercalcemiei acute, defectele de concentrare urinara pot duce la deshidratare si pot agrava insuficienta renala acuta. examenul radiologic poate arata nefrocalcinoza si formarea de calculi renali.

Nefropatia endemica balcanica

Conditia este o boala endemica renala intilnita la locuitorii de pe malurile Dunarii (Bosnia, Croatia, Iugoslavia, Romania si Bulgaria). Boala apare la persoanele care traiesc in aceste localitati de peste 20 de ani si nu la cei care au imigrat in regiunile endemic. Acest fapt implica factori de mediu. Totusi nu s-a descoperit nici un factor inca. Tipic pacientii sunt nonhipertensivi si au anemie severa. Majoritatea pacientilor dezvolta boala renala terminala si necesita dializa. Pina la 40% dintre acestia vor dezvolta tumori uroepiteliale ale tractului renal superior.

Diagnostic

Hemoleucograma

Eozinoflia, cind este prezenta poate fi utila in evaluarea nefritei. Totusi aceasta nu este nici sensibila sau specifica indeajuns pentru a stabili diagnosticul. Incidenta eozinofiliei la pacientii cu nefrita tubulointerstitiala acuta este de 50%. Tipic este prezenta la nefrita indusa de AINS.

Testele biochimice

Un set complet de teste cuprinzind urea serica si creatinina, aduc informatii asupra insuficientei renale. Un bicarbonat scazut poate indica acidoza. Potasiul seric scazut poate indica o afectare a tubilor proximali, iar potasiul ridicat cu bicarbonat scazut indica o acidoza renala de tip 4, observata in nefropatia la plumb si AINS.
In general proteinuria este absenta sau modesta in nefrita acuta. Nefrita determinata de AINS prezinta proteinuria masiva, nefrotica.

Urinoanaliza

Poate arata hematuria microscopica si/sau piurie sterila cu sau fara eozinofile. Poate arata proteinuria, hematuria si celule albe cu sau fara bacterii. O analiza microscopica a sedimentului urinar poate arata celule albe, eozinofile, cristale. Daca se suspecteaza nefrita alergica se va determina prezenta eozinofilelor in urina. Absenta lor totusi nu exclude diagnosticul. Eozinofilele pot fi observate si in alte boli cum este microembolismul colesterolic, infectiile tractului urinar, parazitozele si glomerulonefrita.
Determinarea cantitativa a proteinelor urinare poate fi de ajutor. Proteinele cu greutate moleculara mica, cum este beta-2 microglobulina, alfa-1 microglobulina, proteina care leaga retinolul si lanturile usoare de imunoglobulina, sunt crescute in nefritidele cronice interstitiale. Beta-2 microglobulinuria este de ajutor in diagnosticul nefropatiei balcanice si la cadmiu.

Ecografia si radiografia

Ecografia este o tehnica noninvaziva utila in identificarea hidronefrozei in boala obstructiva cit si a calculilor renali. Pot fi vizualizati calculii radiolucenti si radioopaci. O combinatie intre ultrasonografie si radiografia simpla renala ajuta in identificarea calculilor radioopaci versus radiolucenti.
O dimensiune renala normala ecografica favorizeaza dar nu imbunatateste diagnosticul de boala renala acuta, potential reversibila. Rinichii mici cu ecogenitate crescuta indica o boala renala cronica si ireversibila.
Scanarea CT aduce informatii similare ecografiei dar cu o rezolutie mai buna. Totusi, o ecografie este suficienta in majoritatea cazurilor. O scanare de inalta rezolutie poate determina microcalcificarile papilare din nefropatia AINS. Rinichii pot fi mici in nefropatia balcanica si la ceaiurile chinezesti.

Biopsia renala

Biopsia arata infiltrat mononuclear si frecvent eozinofilic al parenchimului renal cu evitarea glomerulilor. Uneori, modificarile interstitiale cum este fibroza si atrofia sunt prezente.
In nefropatia cronica se intilnesc fibroza interstitiala, atrofia tubulara, fibroza, scleroza arteriolara si ocazional infiltratul segmental nuclear. Elementele sunt nespecifice iar etiologia nu poate fi confirmata prin biopsie. Unele boli precum sarcoidoza si bolile virale ofera indicii supra cauzei.

Tratament

Majoritatea pacientilor cu insuficienta renala, proteinuria si dezechilibre acido-bazice electrolitice necesita consultul unui nefrolog si internare. Pacientii hipertensivi vor avea o dieta hiposodata.

In cazurile acute de nefrita datorate alergiei, recunoasterea rapida si intreruperea prompta a agentului alergic sunt importante, ducind la rezolutia, nu intotdeauna, a simptomelor. Totusi, rata de recuperare este variabila, iar la unii pacienti insuficienta renala persista.

Daca nu apare ameliorarea pacientului la citeva zile de la intreruperea medicamentului se va initia corticoterapia cu prednison in doze mari si reducere rapida a dozelor. Interventia poate ameliora prognosticul, grabind recuperarea si reducind necesitatea dializei.

In nefritele cu metale grele, terapia de chelare poate incetini instalarea insuficientei renale.

Prognostic

Boala tubulointerstitiala poate progresa la boala renala terminala, necesitind dializa sau transplant. Incidenta ridicata a cancerelor uroepiteliale este o caracteristica a pacientilor cu nefrita analgezica, balcanica si la ceaiuri chinezesti.

Hipertensiunea poate complica orice boala renala, dar nu toate cazurile de nefrita interstitiala sunt asociate cu hipertensiune. Cei mai multi pacienti cu nefrita alergica isi recupereaza functia renala dupa incetarea administrarii medicamentului.