Nefropatia cu polyomavirusul BK

Nefropatia cu polyomavirusul BK apare ca urmare a urmarea reactivării virusului la pacienții transplantați, prin folosirea medicației imunosupresoare noi, cu eficiență sporită în ceea ce privește rejetul acut al grefei renale.

Nefropatia asociată cu polyomavirus a fost descrisă pentru prima dată în 1971, dar abia după anul 1993 a fost luată în considerare drept cauză de disfuncție sau pierdere a grefei renale. Infecția cu polyomavirusul BK este comună și reprezintă o cauză de pierdere a grefonului renal precoce post-transplant, prevenibilă prin screening eficient (cel mai frecvent BK PCR în ser sau urină). (1, 4, 6, 10)

Epidemiologie

Înaintea vârstei de 10 ani incidența infecției virale este de aproximativ 50%, iar la adulți de 80-90 %.

Reactivarea infecției la pacienții sănătoși apare în 5% din cazuri, iar în caz de sarcină sau imunosupresie crește la 60%.

Incidența nefropatiei asociate infecției cu polyomavirus la pacienții transplantați este între 1-10%, dintre care în 46% din cazuri se ajunge la pierderea funcției grefei renale. (6, 7)

Etiologie

Polyomavirusurile umane (BK și mai rar, JC) sunt virusuri ADN dublu catenare din familia Papovavirus, fără anvelopă, ubiquitare, cu tropism pentru celulele epiteliului tubular renal. Polyomavirusul BK este recunoscut drept o cauză importantă de nefropatie tubulo-interstițială cronică la pacienții imunocompromiși, în special la recipienții de grefă renală.

Metodele de transmitere a virusului includ transmiterea fecal-orală, prin intermediul fluidelor organismului (urină, sânge, lichid seminal, secreții nazale), transplacentar, transplant de organe sau țesuturi. (1, 2, 3, 9, 10)

Patogenie

Primoinfecția cu polyomavirusul BK apare la copiii cu vârste între 2-5 ani și rămâne în stare latentă (infecție non-replicativă) la nivelul tractului genitourinar (uroteliu și celulele tubulare renale), reactivându-se în caz de imunosupresie (în sarcină, infecție HIV, cancer, diabet, transplant, etc.), declanșând o cascadă de evenimente ce duc la lezarea epiteliului tubular renal și virurie (prezența virusului în urină), urmată de invadarea interstițiului renal și a capilarelor peritubulare și viremie (prezența virusului în sânge). (4, 5)

Factori de risc

Factorii de risc legați de statusul imun sunt reprezentați de transplantul de organ urmat de imunosupresia intensă cu triplă terapie ce include corticosteroizi, inhibitori de calcineurină (tacrolismus, ciclosporina) și agenți adjuvanți (micofenolat de mofetil, azatioprina, sirolismus); folosirea tacrolismus în comparație cu ciclosporina și a micofenolatului de mofetil în comparație cu azatioprina au un rol major în declanșarea replicării virale. Alți factori de risc sunt incompatibilitatea HLA, statusul seronegativ BK al recipientului și seropozitiv al donatorului, numărul scăzut al limfocitelor T-BK specifice, vârsta înaintată, sexul masculin, diabetul. (1, 5, 6)

Simptomatologie

Simptomele pot fi nespecifice, precum febră, pierdere în greutate, inapetență, transpirații, sau specifice, precum modificări ale volumului (oligurie- volum urinar sub 500 ml pe zi sau anurie - volum urinar sub 100 ml pe zi) sau culorii urinei (hematurică - prezența sângelui în urină sau tulbure indicând prezența proteinelor în urină), dureri în regiunea lombară sau flancuri. (8)

Diagnostic

Întrucât tratamentul nefropatiei asociate BKV este limitat, scopul este detecția precoce a viruriei sau viremiei și intervenția înaintea instalării nefropatiei. Studii prospective arată că incidența maximă a nefropatiei este în primul an de la transplant. Se recomandă BKV PCR în ser sau urină la 3 luni timp de 2 ani post-transplant, apoi anual până la 5 ani. Aceste recomandări variază în funcție de factorii de risc individuali și incidența locală a nefropatiei asociate BKV.

Nu există factori bine definiți ce pot identifica subiecții ce vor dezvolta nefropatia asociată BKV, astfel încât screeningul este recomandat tuturor recipienților de grefă renală.

După reactivarea virală, infecția progresează în stadii evolutive detectabile: viruria, viremia și nefropatia.

Viruria se poate detecta prin PCR pentru ADN-ul BKV, rt-PCR pentru ARN-ul BKV, citologie pentru incluziunile celulare (decoy cells - celule cu nucleu mare bazofil ce poate duce la confuzie cu cancerul urotelial) sau microscopie electronică. Aceste teste au sensibilitate crescută pentru detecția infecției active, dar au specificitate redusă pentru detectarea nefropatiei, replicarea virală putând fi la orice nivel al tractului urinar.

Perioada de progresie spre viremie este de 1-3 luni, iar viremia precede instalarea nefropatiei cu 1-12 săptămâni. Cunoscând acest tipar evolutiv, s-au putut genera algorimi de analiză a urinei și sângelui la pacienții transplantați. Cea mai folosită metodă de screening este detecția BKV în plasmă prin PCR. Studii retrospective arată că o viremie de ˃4 log copii/mL este puternic asociată cu detectarea BKV prin puncție biopsie renală.

Gold-standardul pentru diagnosticul nefropatiei este puncția-biopsie renală. Aceasta confirmă diagnosticul și stabilește gradul afectării renale, stadiul de progresie și gradul de inflamație, atrofie tubulară și fibroză asociate. Leziunile caracteristice sunt reprezentate de incluziuni intranucleare bazofile în celulele tubulare renale. Datorită caracterului focal al leziunilor, se recomandă examinarea mai multor fragmente bioptice.

În stadiul inițial A, modificările citologice sunt însoțite de grade minime de inflamație, pentru ca mai apoi, în stadiul B să apară modificări inflamatorii cronice însoțite de fibroză interstițială, iar în stadiul C modificările citologice sunt absente, fiind prezente doar fibroza interstițială și atrofia tubulară. (4, 5, 6, 9)

Tratament

Reducerea imunosupresiei este cea mai importantă parte a tratamentului însoțită de monitorizarea atentă apariției rejetului acut. Dozele mari de tacrolismus (peste 8 ng/ mL) sau de micofenolat de mofetil au fost asociate cu reactivarea virală. Reducerea dozei de tacrolismus de la 9 la 6 ng/ mL și o doza zilnică de micofenolat de mofetil mai mică de 1g a dus la ameliorarea sau stabilizarea nefropatiei asociate BKV în 9 din 10 cazuri. Riscul principal al reducerii imunosupresiei este rejetul acut. Terapia imunosupresoare modernă a determinat reducerea ratei de rejet acut, a îmbunătățit funcția grefei renale și a crescut numărul de potențiali donatori.

În adiție la reducerea imunosupresiei, unele centre folosesc agenți antivirali anti-polyoma virus (cidofovir, leflunomide, quinolone, imunoglobuline intravenos) cu rezultate imprecise, datorită utilizării lor în asocierea celorlalte metode terapeutice.

Astfel, diagnosticul precoce, monitorizarea atentă a funcției renale, determinări seriate ale viremiei și sau viruriei reprezintă cele mai eficiente metode de control al nefropatiei asociate BKV. (4, 6, 10)

Monitorizarea după tratament

Modificările histologice sunt primele care dispar în cazul eficienței tratamentului, viremia persistând, astfel încât este indicată monitorizarea continuă prin BKV PCR în ser până când nivelul viremiei este nedetectabil. (4)