Methemoglobinemia

Methemoglobinemia este diagnosticata cind procentul de methemoglobina depaseste 1% din hemoglobina normala in care ionul feros a fost ionizat in grupul hem la ion feric.

Methemoglobinemia este caracterizata prin imposibilitatea de a lega oxigenul de catre hemoglobina cu anemie functionala si lipsa eliberarii de oxigen la tesuturi. Prezentarea clasica a methemoglobinei este cianoza in prezenta unei presiuni normale a oxigenului pulmonar, cu singe ciocolatiu care nu devine roz prin expunere la oxigen.

Simptomele aditionale de methemoglobinemie cuprind bradipnee, anxietate, palpitatii si confuzie pe masura ce nivelul de methemoglobina creste.

Methemoglobinemia rezulta prin expunerea la substante oxidante: nitrati sau nitriti, vopsea cu anilina, medicamente: lidocaina, piridium sau este rezultatul erorilor congenitale de metabolism, mai ales deficitul de G6PD si deficitul de citocrom b5 oxidaza sau a acodozei severe care impiedica functia oxidazei b5 citocromice.

Methemoglobinemia idiopatica apare la copiii cu acidoza sistemica. Este determinata de deshidratare prin diaree si este exacerbata de nivelele mici de enzima de reducere a methemoglobinei gasita la copii-50% din nivelul adultilor.

Methemoglobinemia congenitala arata o cianoza gri persistenta prezenta de la nastere, fara evidente de boala cardiopulmonara. Acesti pacienti sunt descrisi ca fiind mai mult albastri decit bolnavi. Pacientii apar cianotici cu aspect gri difuz. Cianoza este observata rapid pe nas, obraji, degete si mucoase. Este prezent hipocratismul digital.

In methemoglobinemia cistigata prezentarea clinica este dramatica, cu cianoza, dispnee, letargie, cefalee, ameteli, deteriorarea mentala sau stupor. Este prezent istoric de expunere la o toxina, acut sau prelungit.

Methemoglobinemia cistigata toxica poate fi amenintatoare de viata, dar de obicei nu este fatala cu un tratament adecvat. Evolutia clinica a formelor congenitale este in general benigna. Totusi persoanele cu deficit de 5b citocrom reductaza sunt o exceptie de la regula, avind o speranta de viata scazuta din cauza multiplelor complicatii neurologice.

Nivelul crescut de methemoglobina este periculos si necesita terapie de urgenta. Dupa expunerea acuta la un agent oxidant este indicat ca pacientii sa fie tratati la un nivel al methemoglobinei de 20%. Este obligatorie inlaturarea toxinei. Pacientii necesita administrare de oxigen. Albastrul de metilen este tratamentul de urgenta. Se administreaza in doza de 1-2 mg/kg in solutie 1% intravenoasa cu ser fiziologic. Nu este eficienta la pacientii cu deficit de G6PD.

Transfuziile de singe sunt utile la pacientii cu deficit de G6PD, cei sever simptomatici sau care nu raspund la albastru de metilen. Pacientii care au consumat medicamente care declanseaza conditia necesita lavaj gastric si administrare de carbune activat pentru a le scadea efectul.

Copiii cu acidoza metabolica necesita administrare de bicarbonat si hidratare intravenoasa. Pacientii cu deficite enzimatice congenitale necesita tratament oral cu albastru de metilen, acid ascorbic si riboflavina. Acidul ascorbic cronic poate determina formarea de calculi de oxalat de sodiu.

Patogenie

Homeostazia hemoglobinei in singe

Hemoglobina este o molecula tetramerica si contine fier cu structura porfirina. Fierul este capabil de legare reversibila cu oxigenul doar in stare feroasa. Oxidarea fierului la starea ferica determina formarea de methemoglobina care altereaza absorbtia si determina coloratia maro a singelui.

Methemoglobinemia apare normal in corp prin stresul oxidativ, dar este in cantitati mici. Acest nivel mic este mentinut de sisteme enzimatice de importanta majora care reduc methemoglobina la hemoglobina prin transfer succesiv de electroni. Cel mai mare sistem enzimativ implicat este adenin dinucleotidul-NADH sau calea diaforazelor. 5b citocrom reductaza joaca un rol major in acest proces de transfer de electroni de pe NADH pe methemoglobina. Sistemul este responsabil de reducerea a peste 99% din methemoglobina produsa in circumstante normale.

Un alt sistem este nicotinamida adenina dinucleotid fosfat-NADPH cu rol minor in inlaturarea methemoglobinei. Enzima utilizeaza glutationul si G6PD pentru a reduce methemoglobina la hemoglobina. Albastrul de metilen accelereaza calea NADPH.

Fiziopatologia methemoglobinei

Methemoglobinemia este diagnosticata cind procentul de methemoglobina depaseste 1% din hemoglobina normala in care ionul feros a fost ionizat in grupul hem la ion feric. Methemoglobinemia este caracterizata prin imposibilitatea de a lega oxigenul de catre hemoglobina cu anemie functionala si lipsa eliberarii de oxigen la tesuturi.

Methemoglobinemia rezulta prin expunerea la substante oxidante: nitrati sau nitriti, vopsea cu anilina, medicamente: lidocaina, piridium sau este rezultatul erorilor congenitale de metabolism, mai ales deficitul de G6PD si deficitul de citocrom b5 oxidaza sau a acodozei severe care impiedica functia oxidazei b5 citocromice.

Substantele care determina methemoglobinemie

Agentii anorganici:

• nitratii - fertilizatori, apa contaminata, conservantii, produsele industriale
• cloratii, fungicidele.

Nitratii/nitritii organici:

• nitroglicerina, nitroprusiatul, ozidul nitric
• trinitrotoluenul.

Altele:

• anestezicele locale: benzocaina, lidocaina, piridium
• antimalaricele: cloroquina
• antineoplazicele: ciclofosfamida, flutamida
• analgezice: acetaminofen, fenacetin, celecoxib
• ierbicide, albastru de metilen la deficitul de G6PD
• rosu indigo, resorcinol
• antibiotice: sulfonamide, nitrofuranti, dapsona
• naftalina, nitrobenzen, vopsea cu anilina.

Methemoglobinemia idiopatica apare la copiii cu acidoza sistemica. Este determinata de deshidratare prin diaree. Este exacerbata prin nivelele mici de enzima de reducere a methemoglobinei gasita la copii-50% din nivelul adultilor.

Methemoglobinemia congenitala
Methemoglobinemiile ereditare sunt impartite in doua categorii: prin hemoglobina anormala-hemoglobina M si prin deficit de NADH care scade rata de reducere a fierului in molecula de hemoglobina. Exista patru tipuri de methemoglobinemii secundare deficitului de NADH citocrom 5b reductaza si toate sunt autosomal recesive. Heterozigotii au deficit enzimatic 50% si nu au cianoza. Homozigotii au cianoza clinica.

Semne si simptome

Prezentarea clasica a methemoglobinei este cianoza in prezenta unei presiuni normale a oxigenului pulmonar, cu singe ciocolatiu care nu devine roz prin expunere la oxigen. Simptomele aditionale cuprind bradipnee, anxietate, palpitatii si confuzie, pe masura ce nivelul de methemoglobina creste.

Methemoglobinemia congenitala

Anamneza caracteristica arata o cianoza gri persistenta prezenta de la nastere, fara evidente de boala cardiopulmonara. Acesti pacienti sunt descrisi ca fiind mai mult albastrii decit bolnavi. Pacientii apar cianotici cu aspect gri difuz. Cianoza este observata rapid pe nas, obraji, degete si mucoase. Este prezent hipocratismul digital. Nivelul de methemoglobina de 10-20% este tolerat fara simptome clinice, in timp ce nivele de 30-40% sunt asociate cu cefalee si dispnee la efort.

Methemoglobinemia cistigata

Prezentarea clinica este dramatica, cu cianoza, dispnee, letargie, cefalee, ameteli, deteriorarea mentala sau stupor. Este prezent istoric de expunere la o toxina acut sau prelungit.

Simptomele sunt proportionale cu nivelul de methemoglobina:

• sub 10% methemoglobina - fara simptome
• 10-20% methemoglobina - decolorarea pielii mai ales a mucoaselor
• 20-30% methemoglobina - anxietate, cefalee, dispnee la efort
• 30-50% methemoglobinemie - oboseala, confuzie, ameteala, tahipnee, palpitatii
• 50-70% methemoglobinemie - coma, convulsii, aritmii, acidoza
• peste 70% methemoglobina - deces.

Sindromul copilului albastru

Reprezinta o afectiune care apare prin consumul de apa de fintina cu nitrati. Apare mai ales la copii pina in 6 luni de viata, deoarece acestia inca nu au sistemul reducator NADH dezvoltat suficient pentru a transforma methemoglobina formata in hemoglobina. Cind sunt ingerati, nitratii sunt convertiti in nitriti in sistemul digestiv, nitriti care vor reactiona cu hemoglobina din singe si vor forma methemoglobina.

Deoarece hemoglobina normala este insuficienta pentru a transporta oxigenul, tesuturile si organele copilului sunt deprivate de oxigen, dezvoltind o coloratie albastruie si posibil probleme respiratorii si digestive pe termen lung. Sindromul apare mai ales la copii sub 6 luni, dar poate fi observat si la alte virste. Fierberea apei nu va rezolva problema nitratilor.

Diagnostic

Studii de laborator:

• testul la patul pacientului - pentru a distinge intre deoxihemoglobina si methemoglobina se pun doua picaturi de singe pe o hirtie de filtru, deoxihemoglobina este stralucitoare la expunerea la oxigen, iar methemoglobina nu isi schimba culoare
• puls oximetria, co-oximetria masoara methemoglobina prin spectrofotometrie cu masurarea relativa a absorbtiei a patru lungimi de unda diferite a luminii, cu diferentierea methemoglobinemiei de carboxihemoglobina, oxihemoglobina, deoxihemoglobina
• testul cianatului de potasiu poate diferentia intre methemoglobina si sulfhemoglobina, methemoglobina reactioneaza cu cianatul care are o culoare rosie deschisa, iar sulfhemoglobina nu
• se efectueaza teste pentru a exclude hemoliza: hemoleucograma, reticulocitele, LDH, biblirubina indirecta
• methemoglobina serica peste 1% este considerata anormala
• testele pentru evaluarea enzimopatiilor congenitale, hemoglobina M poate fi detectata prin electroforeza hemoglobinei.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: bolile cardiace, bolile pulmonare, anemia, infectia severa, sulfhemoglobinemia, intoxicatia cu albastru de metilen, carboxihemoglobinemia, argiria.

Tratament

Dupa expunerea acuta la un agent oxidant este indicat ca pacientii sa fie tratati la un nivel al methemoglobinei de 20%. Este obligatorie inlaturarea toxinei. Pacientii necesita administrare de oxigen.

Albastrul de metilen

Albastrul de metilen este tratamentul de urgenta. Se administreaza in doza de 1-2 mg/kg in solutie 1% intravenoasa cu ser fiziologic, insa nu este eficient la pacientii cu deficit de G6PD.
Albastrul de metilen accelereaza reducerea enzimatica a methemoglobinei prin calea NADPH si reduce la leucometilen albastru care reduce methemoglobina. Efectele administrarii se observa de la 20 de minute pina la o ora. Pacientii pot necesita doze repetate de albastru de metilen care pot induce methemoglobinemia paradoxala. Tratamentul nu da rezultate la pacientii cu deficiente enzimatice ale caii NADPH.

Alte terapii folosite

Transfuziile de singe sunt utile la pacientii cu deficit de G6PD, cei sever simptomatici sau care nu raspund la albastru de metilen.

Administrarea de cimetidina poate fi utila in methemoglobinemia indusa de dapsona pentru a preveni formarea metabolitilor sai care se comporta ca agenti oxidanti. Oxigenul hiperbaric trebuie considerat la pacientii care nu sunt candidati pentru terapia cu albastru de metilen sau la care acesta nu este eficient.

Pacientii care au consumat medicamente care declanseaza conditia necesita lavaj gastric si administrare de carbune activat pentru a scade efectul. N-acetil cisteina a dovedit diminuarea methemoglobinei in studii dar inca nu este o terapie aprobata.
Copii cu acidoza metabolica necesita administrare de bicarbonat si hidratare intravenoasa. Pacientii cu deficite enzimatice congenitale necesita tratament oral cu albastru de metilen, acid ascorbic si riboflavina. Acidul ascorbic cronic poate determina formarea de calculi de oxalat de sodiu.

Methemoglobinemia congenitala este de obicei asimptomatica, cu exceptia prezentei cianozei cronice. Pacientii cu methemoglobinemie cistigata prin expunere la toxine pot fi sever bolnavi la diagnostic. Prin tratament adecvat este posibila vindecarea completa.

Prognostic

Organele cu cerere crescuta de oxigen: creier, cord sunt primele sisteme care manifesta toxicitate. Singele oxigenat este rosu, iar cel dezoxigenat este albastru, cel cu methemoglobina fiind inchis la culoare-brun.

Methemoglobinemia cistigata toxica poate fi amenintatoare de viata, dar de obicei nu este fatala cu un tratament adecvat. Evolutia clinica a formelor congenitale este in general benigna, totusi persoanele cu deficit de 5b citocrom reductaza sunt o exceptie de la regula, avind o speranta de viata scazuta din cauza multiplelor complicatii neurologice.