Macroglobulinemia Waldenstrom

Macroglobulinemia Waldenstrom este una dintre gammopatiile monoclonale maligne. Este o conditie caracterizata de prezenta unui nivel inalt a macroglobulinei-IgM, vascozitate crescuta serica si infiltrat limfoplasmocitar in maduva osoasa. Macroglobulinemia Waldenstrom este o afectiune clonala a limfocitelor B. Conditia este considerata a fi un limfom limfoplasmocitic.

Manifestarile clinice ale acestei conditii rezulta prin prezenta paraproteinei IgM si a infiltratului malign limfoplasmocitar a maduvei osoase si a altor tesuturi. Prezentatia clinica a macroglobulinemiei Waldenstrom este similara cu cea a mielomului multiplu cu exceptia ca organomegalia este comuna in macroglobulinemia Waldenstrom si neobisnuita in mielomul multiplu iar boala renala si leziunile litice sunt neobisnuite in macroglobulinemie dar sunt comune in mielom multiplu.

Secretia de paraproteina M conduce la hipervascozitate si complicatii vasculare datorita proprietatilor fizice, chimice si imunologice ale paraproteinelor. IgM monoclonal determina:

• sindrom de hipervascozitate
• crioglobulinemie de tip 1 si 2
• anomalii ale coagularii
• neuropetie periferica senzitivomotorie
• boala de coagulare si anemie
• amiloidoza primara si depozitare tisulara a IgM amorf in piele, tract gastrointestinal, rinichi si alte organe.

Celulele limfoplasmocitare neoplazice infiltreaza maduva osoasa, splina si nodulii limfatici. Mai rar aceste celule pot infiltra plamanii, ficatul, tractul gastrointestinal, rinichii, pielea, ochii si sistemul nervos central. Infiltrarea acestor organe determina numeroase simptome clinice si semne. Ocazional paraproteina IgM are si activitate de factor reumatoid, activitate antimielinica care contribuie la neuropatia periferica si activitate anticoagulanta lupica.

Macroglobulinemia Waldenstrom este o afectiune limfoproliferativa cronica cu media de supravietuire de 78 de luni. Cauzele de deces cele mai importante sunt progresia afectiunii proliferative, infectia, insuficienta cardiaca si alte cauze, incluzand insuficienta renala, atacul cerebral si sangerarile gastrointestinale. Transformarea intr-o varianta imunoblastica mai agresiva este rara.

Pentru boala asimptomatica nu este indicat niciun tratament. Pacientii sunt supravegheati atent cu masurarea periodica a componentei M, imunoglobulinei si a vascozitatii serice. Interventia terapeutica in macroglobulinemia Waldenstrom poate fi impartita in tratarea complicatiilor paraproteinei IgM si tratarea bolii per se. Terapia curenta disponibila include:

• plasmafereza
• agenti alkilanti
• interferon alfa
• analogi ai nucleozidelor purinice
• chimioterapie cu doza inalta
• splenectomie
• rituximab
• thalidomida
• transplantul de maduva osoasa.

Tratamentul de urgenta pentru hipervascozitate este plasmafereza. Se instituie chimioterapia apoi pentru a mentine nivele scazute de imunoglobulina.

Eficacitatea chimioterapiei este monitorizata prin electroforeza proteinca si evaluarea semnelor si simptomelor de boala activa. Pacientul poate prezenta un raspuns complet cu disparitia proteinei monoclonale la electroforeza serica, fara evidente histologice a afectarii maduvei osoase, rezolutia adenopatiei, organomegaliei, raspuns partial cu reducerea de 50% a concentratiei de IgM si scaderea cu 50% a adenopatiei si organomegaliei sau un raspuns minor cu 25% reducere a IgM si fara semne si simptome noi de boala activa.

Patogenie si cauze

Manifestarile clinice ale acestei afectiuni rezulta prin doi factori importanti.

• Primul, secretia de paraproteina M conduce la hipervascozitate si complicatii vasculare datorita proprietatilor fizice, chimice si imunologice ale paraproteinelor. IgM monoclonal determina sindrom de hipervascozitate, crioglobulinemie de tip 1 si 2, anomalii ale coagularii, neuropetie periferica senzitivimotorie, boala de coagulare si anemie, amiloidoza primara si depozitare tisulara a IgM amorf in piele, tract gastrointestinal, rinichi si alte organe.
• Al doilea, celulele limfoplasmocitare neoplazice infiltreaza maduva osoasa, splina si nodulii limfatici. Mai rar aceste celule pot infiltra plamanii, ficatul, tractul gastrointestinal, rinichii, pielea, ochii si sistemul nervos central. Infiltrarea acestor organe determina numeroase simptome clinice si semne. Ocazional paraproteina IgM are si activitate de factor reumatoid, activitate antimielinica care contribuie la neuropatia periferica si activitate anticoagulanta lupica.

Nu exista o etiologie definita a macroglobulinemiei Waldenstrom. Au fost raportati factori de mediu, genetici, familiali si virali. Gammopatiile monoclonale IgM de semnificatie nedeterminata sunt considerate un precursor al macroglobulinemiei Waldenstrom. S-a sugerat si un posibil rol al factorilor genetici prin raportarea aglomerarii familiale a bolii. Rapoartele de cazuri familiale sugereaza o predispozitie genetica. Hepatita C, G si virusul uman herpes tip 8 au fost implicate dar nu exista inca date de sustinere pentru legatura cauzala intre aceste virusuri si macroglobulinemia Waldenstrom.

Semne si simptome

Macroglobulinemia Waldenstrom este o boala a persoanelor in varsta. Cei mai multi pacienti se gasesc in decada a saptea sau a opta de viata. Debutul este insidios si nespecific. Multi pacienti sunt asimptomatici la prezentare si sunt diagnosticati accidental la testele de rutina sanguine. Slabiciunea, anorexia si scaderea in greutate sunt simptomele cele mai comune.

Elementele de prezentare ale acestor pacienti cuprind:

• slabiciune - 66%, anorexie - 25%
• neuropatie periferica - 24%
• scadere in greutate - 17%, febra - 15%
• fenomen Raynaud - 11%.

Simptomele datorate hipervascozitatii includ:

• sangerare
• ameteala
• cefalee
• vedere incetosata
• probleme auditive sau vizuale.

Modificarile vizuale cum este diplopia, vederea incetosata si sangerarea sponatana cu trauma minora pot reprezenta manifestarile de debut. Pacientii prezinta adesea istoric de sangerare abdominala. Manifestarile gastrointestinale cuprind malabsorbtia, sangerarea si diareea.

Examen fizic

Elementele fizice descrise rezulta prin infiltrarea tisulara de catre clonele maligne, hipervascozitatea cauzata de reactiile antigen-anticorp declansate de paraproteina si dereglarea sistemului homeostatic.
Elementele descrise la examenul fizic cuprind:

• hepatomegalia - 20%, splenomegalia - 19%
• limfadenopatia - 15%, purpura - 9%, manifestari hemoragice - 7%.

Statusul mental include letargie, stupor si chiar coma. Infiltrarea creierului de catre clonele maligne poate cauza sindrom de confuzie, pierderi de memorie, dezorientare si anomalii motorii denumite sindromul Bing-Neel. Papiloedemul cu vene in cirnat si hemoragii poate fi evident la examenul fundoscopic. Neuropatia este lent progresiva, distala, simetrica si senzomotorie. Alte variante incluzand o neuropatie cronica ataxica cunoscuta drept sindromul Miller-Fisher (o varianta a sindromului Guillain-Barre) a fost descrisa. Sindromul POEMS (poilneuropatie, organomegalie, endocrinopatie, proteinaM si modificari ale pielii-skin) este de asemenea asociat cu macroglobulinemia Waldenstrom.

Hepatosplenomegalia si limfadenopatia sunt comune. Manifestarile cutanate includ purpura, boala buloasa a pielii, papule la extremitati, placi cutanate si noduli, urticarie cronica-sindrom Schnitzler, fenomen Rayneud, livedo reticularis si acrocianoza. Afectarea pulmonara este rara, cu noduli, mase, infiltrate parenchimatoase si pleurezie. Insuficienta cardiaca congestiva este o manifestare neobisnuita, prezentindu-se cu distensie venoasa jugulara, impuls apical deplsat, galop Z3, raluri pulmonare la auscultatie si edem periferic. Masele periorbitale rezultand din infiltrarea in structurile retro-orbitale si a glandelor lacrimale sunt descrise, determinand proptoza, paralizii ale nervilor oculari. Leziunile osoase si amiloidoza sunt rare.

Evolutie si complicatii

Secretia de paraproteina M conduce la hipervascozitate si complicatii vasculare datorita proprietatilor fizice, chimice si imunologice ale paraproteinelor. IgM monoclonal determina:

• sindrom de hipervascozitate,
• crioglobulinemie de tip 1 si 2,
• anomalii ale coagularii,
• neuropetie periferica senzitivomotorie,
• boala de coagulare si anemie,
• amiloidoza primara
• depozitare tisulara a IgM amorf in piele, tract gastrointestinal, rinichi si alte organe.

Celulele limfoplasmocitare neoplazice infiltreaza maduva osoasa, splina si nodulii limfatici. Mai rar aceste celule pot infiltra plamanii, ficatul, tractul gastrointestinal, rinichii, pielea, ochii si sistemul nervos central. Infiltrarea acestor organe determina numeroase simptome clinice si semne. Ocazional paraproteina IgM are si activitate de factor reumatoid, activitate antimielinica care contribuie la neuropatia periferica si activitate anticoagulanta lupica.

Complicatiile macroglobulinemiei Waldenstrom cuprind:

• sindrom de hipervascozitate, anomalii vizuale secundare sindromului de hipervascozitate
• diaree si malabsorbtie secundara afectarii gastrointestinale
• boala renala, mai rar
• amiloidoza cardiaca, renala, hepatica, pulmonara si articulara
• manifestari hemoragice secundare disfunctiei plachetare si a anomaliilor factorilor de coagulare si fibrinogenului
• fenomen Raynaud secundar crioglobulinemiei
• predispozitie crescuta pentru infectii datorita disfunctiei limfocitelor B sau T
• insuficienta cardiaca, incidenta crescuta a limfoamelor, mielodisplaziei, leucemiilor.

Diagnostic

Studii de laborator

• demonstrarea unui virf de IgM monoclonal si a celulelor maligne asociate macroglobulinemiei Waldenstrom prin aspirate si biopsii de maduva
• hemoleucograma completa, indicele eritrocitar, numarul trombocitar, examen periferic
• se evidentiaza o anemie normocitica, normocroma, leucopenie si trombocitopenie
• anemia este cel mai comun element prezent la peste 80% dintre pacientii cu boala simptomatica
• examenul periferic arata limfocite plasmacitoide, eritrocite normocrome, normocitice
• neutropenia poate fi descrisa la unii pacienti
• trombocitopenia este descrisa la 50% dintre pacientii cu diateza hemoragica
• rata de sedimnetare a eritrocitelor poate fi ridicata
• creatinina este ocazional ridicata si electrolitii anormali
• hipercalcemia este descrisa la 4% dintre pacienti
• nivelul LDH este frecvent ridicat indicand afectare tisulara
• factorul reumatoid, crioglobulinele, antiglobulina directa si aglutinina la rece pot fi pozitive
• beta2-microglobulina si proteina C reactiva nu sunt specifice
• anomaliile de coagulare pot fi prezente, timpul protrombinei, timpul tromboplastinei activate partial si fibronogenul necesita evaluare
• imunoelectroforeza, imunofixarea ajuta la identificarea tipului de imunoglobulina, clonalitatea lantului usor si monoclonalitatea paraproteinei
• trebuie masurata vascozitatea plasmei
• proteinuria Bence-Jones este observata la 40% dintre pacienti
• pacientii cu neuropatie periferica necesita studii de conducere nervoasa si serologia mielinica.

Studii imagistice

• radiografiia toracica evalueaza infiltratele pulmonare, nodulii sau pleurezia
• tomografia computerizata a abdomenului si pelvisului arata adenopatie abdominala, hepatosplenomegalie
• rezonanta magnetica arata afectarea maduvei osoase la 90% dintre pacienti
• analiza LCR pentru pacientii cu modificarea statusului mental arata concentratia ridicata a proteinelor si paraproteina M.

Proceduri efectuate

Aspiratia maduvei osoase si biopsia sunt necesare pentru a stabili diagnosticul. Examinarea maduvei spinarii arata infiltrati prin limfocite mici cu diferentiere plasmocitica. Modelul de infiltratie este difuz sau interstitial in cele mai multe cazuri. Coloratia PAS este pozitiva datorita continutului crescut in polizaharide. Celulele anormale au incluziuni denumite corpi Dutcher (depozite de IgM in jurul nucleului).
Amiloidoza primara este o complicatie rara a gammopatiilor IgM. Este suspectata datorita neuropatiilor, sindromului nefrotic sau a insuficientei cardiace. Se practica aspiratia de maduva osoasa pentru a demonstra depozitele de amiloid colorate rosu de Congo.

Examen histologic. Analiza maduvei osoase arata celule limfoplasmocitare. Celulele plasmocitare sunt putine la numar fata de mielomul multiplu. Coloratia PAS este pozitiva datorita concentratiei mari de polizaharide din celule. Infiltratele limfoide sunt fie difuze sau nodulare. Infiltratul nodular se bucura de un prognostic mai bun al bolii.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni:

• leucemia limfocitica cronica
• limfomul non-Hodgkin
• gammopatiile monoclonale de origine incerta
• mielomul multiplu.

Tratament

Pacientii care intrunesc criteriile pentru macroglobulinemia Waldenstrom fara distructie de organe sunt considerati a avea boala indolenta, lent progresiva. Pentru boala asimptomatica nu este indicat niciun tratament. Pacientii sunt supravegheati atent cu masurarea periodica a componentei M, imunoglobulinei si a vascozitatii serice. Interventia terapeutica in macroglobulinemia Waldenstrom poate fi impartita in tratarea complicatiilor paraproteinei IgM si tratarea bolii in sine.

Terapia de urgenta

Manifestarile sindromului de hipervascozitate trebuie tratat prompt cu plasmafereza. Vascozitatea serica trebuie masurata inainte si dupa plasmafereza. Chimioterapia trebuie initiata imediat dupa stabilizare pentru a reduce productia de IgM. Macroglobulinemia poate determina complicatii similare neuropatiei periferice, crioglobulinemia sau amiloidoza poate apare in absenta unei concentratii mai de IgM. Aceste simptome rezulta din diferitele proprietati ale paraproteinei si pot fi tratate prin plasmafereza repetata si terapie sistemica.

Terapia curenta disponibila pentru macroglobulinemie

Terapia curenta disponibila include:

• plasmafereza
• agenti alkilanti
• interferon alfa
• analogi ai nucleozidelor purinice
• chimioterapie cu doza inalta
• splenectomie
• rituximab
• thalidomida
• transplantul de maduva osoasa.

Se instituie chimioterapia apoi pentru a mentine nivele scazute de imunoglobulina.
Agentul alkilant cel mai folosit este clorambucilul oral cu sau fara prednison in terapie initiala, mai ales la varstnici. Rata de raspuns este de 60% iar media de supravietuire de 60 de luni. Durata optima de tratament este necunoscuta. Ciclofosfamida singura sau cu prednison este de asemenea utila.

Analogii nucleozidelor purinice, fludarabina si cladribina au demonstrat activitate impotriva bolii. Sunt eficiente mai ales pentru pacientii rezistenti primar si care prezinta recaderi dupa terapia alkilanta. Rata de raspuns este de 36%, iar cea de supravietuire de 84 de luni.
Anticorpii monoclonali anti-CD20, rituximab produc raspuns 20-50% indiferent de expunerea anterioara la alt tratament. Terapiile combinate arata rata de raspuns de 75%. Se folosesc frecvent fludarabina plus rituximab, fludarabina plus ciclofosfamida, cladribina plus ciclofosfamida si rituximab.

Thalidomida a demonstrat activitate impotriva bolii. Chimioterapia cu transplant de celule sanguine periferice este rezervata la pacientii tineri cu boala refractara primara sau recadere. Alti agenti folositi cuprind: interferon alfa administrat 6 luni cu raspuns de 50%, sildenafil-inhibitor de fosfodiesteraza folosit pentru tratarea disfunctiilor erectile, bortezomib - inhibitor de proteaza.

Terapia pacientilor asimptomatici

Pacientii cu macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatici nu necesita tratament, doar observatie. Indicatiile pentru a intia tratamentul includ aparitia efectelor adverse ale paraproteinei:

• hipervascozitate
• anomalii neurologice, vizuale
• amiloidoza
• citopenii
• progresia bolii.

Remisia si monitorizarea pacientilor

Eficacitatea chimioterapiei este monitorizata prin electroforeza proteinca si evaluarea semnelor si simptomelor de boala activa. Pacientul poate prezenta un raspuns complet cu disparitia proteinei monoclonale la electroforeza serica, fara evidente histologice a afectarii maduvei osoase, rezolutia adenopatiei, organomegaliei, raspuns partial cu reducerea de 50% a concentratiei de IgM si scaderea cu 50% a adenopatiei si organomegaliei sau un raspuns minor cu 25% reducere a IgM si fara semne si simptome noi de boala activa.

Boala stabila se prezinta cu reducere sub 25% si scadere sub 25% a IgM clonal seric fara progresia adenopatiei/organomegaliei, citopenii sau simptome clinic semnificative. Boala progresiva prezinta scadere sub 25% a proteinei M la electroforeza confirmata de a doua masurare.

Terapia chirurgicala

Splenectomia pare a fi eficienta la unii pacienti la care chimioterapia a esuat. Inlaturarea chirurgicala a splinei indeparteaza o sursa majora de celule care produc IgM. Este o optiune rar indicata de rutina.

Prognostic

Macroglobulinemia Waldenstrom este o boala indolenta iar pacientii supravietuiesc aproximativ 78 de luni. Pacientii cu tipul nodular de afectare a maduvei osoase tind sa se prezinte mai bine decat cei cu afectare difuza. Factorii negativi de prognostic includ:

• varsta peste 65 de ani
• valorile hemoglobinei sub 10 g/dL
• nivel albuminei sub 4,0 g/dL
• nivel ridicat al beta-2 microglobulinei.