Lupusul neonatal

Lupusul neonatal reprezintă o afecțiune autoimună rară ce afectează 1-2% dintre nou-născuții ce provin din sarcini ale femeilor cu boli autoimune precum lupusul eritematos sistemic și sindromul Sjögren, ambele caracterizate prin decelarea anticorpilor anti-Ro și anti-La [1].

Multe dintre mame, în momentul nașterii, nu prezintă nicio trăsătura clinică a bolii autoimune, jumătate dintre ele dezvoltându-o ulterior [2]. Din punct de vedere clinic, se remarcă, în principal, prin leziuni cutanate și afectare cardiacă, cea mai severă manifestare a lupusului neonatal fiind blocul atrioventricular complet [3].

Patogenie

Lupusul neonatal are o patogenie incomplet elucidată. Mai exact, modalitatea specifică prin care sunt generate leziunile cutanate și cardiace este necunoscută [3]. Maladia constituie un model de autoimunitate dobândită în mod pasiv prin pasajul transplacentar al imunoglobulinelor materne de tip G – autoanticorpii produși împotriva ribonucleoproteinelor intracelulare Ro/SSA, Ro/SSB, U1-RNP [4]. Transferul primilor doi anticorpi este întâlnit la aproximativ 98% dintre nou-născuții afectați. În schimb, doar 1-2% din mamele la care sunt identificate anomaliile imunologice menționate au copii cu Lupus neonatal [2, 5]. Acest lucru sugerează complexitatea patogenezei bolii, pasajul transplacentar fiind doar unul dintre elementele ei [3]. Mama, la rândul ei, poate avea lupus eritematos sistemic, sindrom Sjögren, poliartrită reumatoidă, sau, așa cum se întâmplă într-o treime din cazuri, poate fi chiar asimptomatică [2].

Transferul anticorpilor materni debutează încă din a 11-a săptămână de sarcină și sunt asociați cu dezvoltarea anomaliilor cardiace, erupției cutanate, tulburărilor hepatice și hematologice. Datorită caracterului regenerabil al celulelor epiteliale, sanguine și al hepatocitelor, efectele anticorpilor dobândiți pasiv sunt înlăturate odată cu eliminarea lor în perioada lunilor 6-8 de viață extrauterină. Această reversibilitate nu este întâlnită și la nivelul cordului [4]. Anticorpii anti-Ro sunt considerați a fi responsabili pentru apariția tulburărilor de conducere, în principal a blocului atrioventricular congenital [6].

Spectrul afecțiunilor cardiace specifice lupusului neonatal include afectarea întregului miocard cu tulburări de conducere, defecte structurale și anomalii electrofiziologice variate. Leziunea specifică este fibroza, iar provocarea studiilor actuale este de a descrie interacțiunea dintre anticorpii materni extracelulari și antigenele intracelulare de tip SSA/Ro și SSB/La care sunt în cantitate crescută în cordul fetal între săptămânile 18-24 de viață intrauterină. Alte dileme sunt generate de faptul că titrul de anticorpi crescut nu poate fi corelat cu dezvoltarea blocului atrioventricular, iar mamele chiar dacă au aceleași anomalii imunologice nu prezintă tulburări de conducere cardiacă, multe fiind clinic asimptomatice [4]. De menționat este faptul că evoluția de la fibroză spre blocul atrioventricular este un proces multifactorial ce presupune o predispoziție genetică alături de expunerea la factorii de mediu [4, 6].

Pe lângă localizarea specifică de la nivelul pielii și al cordului, antigenele intracelulare de tip Ro/SSA sunt întâlnite și la nivelul ficatului, intestinului subțire, plămânilor, creierului și celulelor sanguine - țesuturi cel mai puternic afectate de către lupusul neonatal [5]. Spre deosebire de anticorpii anti-Ro, anticorpii anti-U1 RNP sunt incriminați în dezvoltarea leziunilor cutanate atipice, fără să inducă anomalii sistemice sau cardiace. Rareori, pot să determine trombocitopenie. Leziunile cutanate sunt similare celor provocate de anticorpii anti-Ro [7].

Chiar dacă s-a demonstrat o corelație între titrul de anticorpi materni și afecțiunile fetale, doar o parte dintre nou-născuții expuși dezvoltă complicații. Drept urmare, se reiterează complexitatea patogenezei lupusului neonatal ce înglobează titrul anticorpilor materni, susceptibilitatea genetică, infecțiile virale [5]. Riscul ca o mamă cu titru pozitiv de anticorpi Ro/SSA să aibă un copil cu lupus neonatal, fără să mai fi născut un copil afectat, este de sub 1%, în timp ce existența unui alt copil născut anterior cu lupus îl crește la 25% [6].

Manifestări clinice

Din punct de vedere clinic, cele mai întâlnite manifestări ale lupusului neonatal sunt, în ordinea descrescătoare a frecvenței:

• cele dermatologice
• cardiace
• hepatice.

De asemenea, pot fi întâlnite anomalii hematologice, neurologice sau splenice [5].

În ceea ce privește simptomatologia mamelor, aproximativ jumătate dintre ele sunt aparent în plină stare de sănătate și nu prezintă niciun semn sau sistem de lupus eritematos, sau de alt tip de boală autoimună, iar restul pot avea simptome caracteristice sindromului Sjögren sau lupusului eritematos sistemic (artralgii, mialgii, xeroftalmie, artrită) [6].

Leziunile cutanate în lupusul neonatal au un caracter tranzitor și sunt similare leziunilor formei subacute de lupus eritematos subcutanat [8, 9]. Sunt descrise drept plăci eritematoase inelare sau eliptice cu aspect descuamativ sau urticarian, cu o distribuție preponderent la nivelul scalpului, feței (în special periorbitală), gâtului, care se poate extinde pe trunchi și pe membre [6, 9]. Pot să apară leziuni atrofice, iar, în unele cazuri, singurul element eruptiv poate fi doar telangiectazia, mai evidentă la nivelul scalpului unde se poate solda cu alopecie ireversibilă [6]. Erupția debutează în primele 6 săptămâni postpartum și dispare până la vârsta de 6 luni, odată cu eliminarea anticorpilor materni din circulația sugarului [9]. Pentru două treimi dintre pacienți, debutul este imediat după naștere sau în primele zile postpartum, un factor precipitant fiind expunerea solară [6].

În timp ce leziunile cutanate sunt reversibile, cele cardiace sunt grevate o mortalitate (20-30 % perioada fetală/neonatală) și o morbiditate (67% necesită implantarea de pacemaker încă din perioada copilăriei) semnificative. Ele constau într-un spectru larg de anomalii cardiace, dintre care cele mai reprezentative sunt tulburările de conducere (blocuri atrioventriculare de gradul I, II sau III) și cardiomiopatiile [8]. În general, ele includ lezarea difuză a miocardului cu sau fără tulburări de conducere, defecte structurale congenitale (care nu sunt responsabile pentru dezvoltarea blocului atrioventricular) și tulburări de ritm (aritmii, tahicardii) [4].

15-20% dintre pacienți prezintă afectarea difuză a miocardului încă din viața intrauterină, iar o altă parte dintre ei dezvoltă postpartum disfuncție miocardică simptomatică, unii chiar și după stimulare cardiacă adecvată. Malformațiile cardiace sunt întâlnite la 16-42% dintre pacienți (29% sugari, 10% copii) și sunt reprezentate de:

• persistența de canal arterial
• defectul de sept atrial
• defectul de sept ventricular
• anomaliile valvulare (displazii, stenoze, regurgitații).

Pe lângă blocul atrioventricular, alte anomalii electrofiziologice identificate sunt:

• extrasistolele atriale sau ventriculare
• disfuncția de nod sinusal
• prelungirea intervalului QT
• tahicardia joncțională
• tahicardia ventriculară
• flutterul atrial [4].

Caracteristica principală a lupusului neonatal rămâne blocul atrioventricular congenital complet. Debutul acestuia este in utero în timpul celui de al doilea sau al treilea trimestru de sarcină [9]. El poate fi diagnosticat ecografic încă din timpul sarcinii (între săptămânile 18-24 de gestație) sau imediat după naștere, când suspiciunea este ridicată de bradicardia identificată la examenul clinic [6]. Mortalitatea globală este cuprinsă între 4% și 29%. Există o rată a mortalității de 15% înainte de vârsta de 3 luni si o alta de 14% datorată complicațiilor cardiace ce pot surveni la orice vârstă (atacuri Adam-Stokkes, insuficiență cardiacă, moarte subită cardiacă). În cazul asocierii unei malformații cardiace, mortalitatea este mult mai mare [4].

Afectarea hepatică este catalogată destul de recent ca făcând parte din ansamblul afecțiunilor specifice lupusului neonatal cu o frecvență de 10-24%. Sunt descrise trei forme principale:

• insuficiență hepatică severă ce apare încă din timpul sarcinii sau în perioada neonatală, caracterizată printr-un tablou clinic specific hemocromatozei
• hiperbilirubinemie directă identificată în primele săptămâni de viață cu evoluție tranzitorie
• creșterea moderată a transaminazelor întâlnită în lunile a doua sau a treia de viață, de asemenea tranzitorie.

Alături de acestea, mai pot fi întâlnite o serie de alte hepatopatii precum steatoza hepatică, vasculita hepatică, hepatita granulomatoasă [8, 10]. Hepatosplenomegalia nu este des întâlnită, hepatomegalia fiind mai frecventă decât splenomegalia, ambele tranzitorii [5].

În ceea ce privește anomaliile hematologice, acestea pot apare în primele două săptămâni de viață și pot dispare până la sfârșitul celei de a doua luni [5, 6]. Ele se concretizează sub forma:

• anemiei hemolitice
• trombocitopeniei sau
• neutropeniei.

Limfopenia specifică adulților nu este o trăsătură a lupusului neonatal [5, 8]. Trombocitopenia se exprimă clinic sub forma unei erupții peteșiale și însoțește de cele mai multe ori, leziunile cardiace și cutanate [5, 6]. Simptomele hematologice pot varia de la forme benigne la severe, în funcție de procesul de metabolizare al anticorpilor transferați de la mamă [6, 8].

Diagnostic

Diagnosticul de lupus neonatal este stabilit pe baza elementelor clinice menționate și prin decelarea anticorpilor specifici în sângele mamei și al nou-născutului. Important este diagnosticul diferențial, lupusul neonatal mimând o gamă variată de afecțiuni dermatologice, infecțioase, reumatologice. Diagnosticul diferențial include:

• dermatita seboreică
• dermatita atopică
• acneea neonatală
• tinea corporis
• psoriazisul
• eritemul multiform
• rubeola congenitală
• sifilisul congenital
• sindromul Bloom
• sindromul Rothmund Thomson
• infecții virale sau bacteriene
• erupții în contextul intoxicației medicamentoase
• expunerea la toxice
• histiocitoza cu celule Langerhans
• artrita idiopatică juvenilă
• dermatomiozita juvenilă
• sarcoidoza juvenilă
• stări de imunodeficiențe primare
• neoplazii [5, 6].

La naștere și în perioada de nou-născut, este necesară luarea în considerare a patru diagnostice principale:

• rubeola congenitală
• sifilisul congenital
• sindromul Bloom
• sindromul Rothmund Thomson [6].

Diagnosticul diferențial cu rubeola congenitală este suspicionat în prezența retardului de creștere intrauterină, anomaliilor oculare, dintre care cea mai specifică este cataracta, malformațiilor cardiace precum persistența de canal arterial sau stenoza pulmonară, hepatosplenomegaliei, icterului prelungit și este confirmat prin izolarea antigenului viral în exudatul nazal și faringian, în urină sau în lichidul cefalorahidian [11].

În ceea ce privește sifilisul congenital, datorită aspectului nespecific al tabloului clinic (erupție generalizată pleomorfă, hepatomegalie, poliadenopatii) sunt necesare și investigații radiologice, caracteristic formei congenitale fiind pneumonia sifilitică și leziunile osoase de tipul osteocondritei articulațiilor mâinilor, umerilor, gleznelor și genunchilor. Cele mai relevante pentru diagnosticul pozitiv sunt investigațiile de laborator: titrul serologic al testelor nontreponemice de patru ori mai mare decât cel matern și examenul lichidului cefalorahidian pentru identificarea pleocitozei, proteinorahiei crescute și pentru pozitivarea testului VDRL [12].

Cele două sindroame, chiar dacă sunt afecțiuni genetice rare cu o transmitere autozomal recesivă, ele fac parte din diagnosticul diferențial datorită leziunilor dermatologice cu un aspect similar lupusului neonatal. Astfel, sindromul Bloom (eritemul telangiectazic congenital) prezintă un eritem telangiectazic descris sub formă de macule sau plăci dispuse în formă de fluture la nivelul feței și in zonele fotoexpuse. Diagnosticul se bazează pe teste genetice [13]. În cazul sindromului Rothmund-Thomson, caracteristică este o erupție edematoasă în plăci la nivelul pomeților cu extindere ulterioară pe față și extremități, exacerbată de expunerea solară. Diagnosticul este, de asemenea genetic [14]. Ambele au un risc foarte crescut de dezvoltare neoplazică, în special în sfera hematologică (leucemii) încă din primii ani de viață [13, 14].

Investigații de laborator

Lupusul neonatal este asociat cu prezența anticorpilor anti-Ro/SSA la mai mult de 90 % dintre pacienți. De cele mai multe ori, singura anomalie imunologică întâlnită poate fi prezența anticorpilor anti-La/SSB sau anti-U1RNP, ceea ce impune și realizarea screening-ului pentru aceștia. Un număr mare de mame asimptomatice cu suspiciune de lupus neonatal, pot avea un titru ridicat de anticorpi pe parcursul sarcinii și indiferent de starea lor clinică, este necesară testarea serologică pentru identificarea anticorpilor antinucleari anti-dublu-catenari, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB și anti U1-RNP [5, 6].

Un titru foarte ridicat al anticorpilor anti-Ro/SSA este corelat cu afectarea cardiacă. Astfel, pentru femeile cu valori mai mari de 50 U/mL sunt necesare ecografii prenatale periodice pentru diagnosticul precoce al leziunilor cardiace. Postpartum, ecocardiografia poate decela diverse tipuri de malformații cardiace, iar electrocardiograma combinată cu monitorizarea Holter timp de 24 de ore identifică tulburările de conducere ce se pot solda cu diferite grade ale blocului atrioventricular [5, 6].

În cazurile incerte, pentru obținerea unui diagnostice de certitudine, se indică prelevarea de biopsie cutanată. Examenul histopatologic relevă dermatită de interfață, lezarea keratinocitelor, hiperkeratoză moderată și degenerare vacuolară în stratul celular bazal. Examinarea prin imunofluorescență pune în evidență depozite granulare de imunoglobuline de tip G la nivelul joncțiunii dermoepidermice. Aceste modificări nu sunt patognomonice pentru lupusul neonatal, find întâlnite aspecte similare și în alte boli inflamatorii sau infecțioase [5, 6].

Tratament

De cele mai multe ori, nou-născuții cu lupus neonatal necesită imediat după naștere transferul într-o unitate de terapie intensivă și consultul unei echipe multidisciplinare formate din neonatolog, dermatolog, cardiolog, nefrolog, reumatolog, nefrolog, neurolog, imunolog, hematolog [8]. Lupusul eritematos neonatal al cărui spectru de afecțiuni include doar determinări cutanate, hematologice și hepatice este autolimitant, înregistrându-se o remisiune completă după 2-6 luni, fără să fie necesară nicio intervenție [6].

Fotoprotecția solară este utilă în tratamentul lupusul eritematos cutanat, dar probabilitatea ca un nou-născut să fie expus solar excesiv este redusă. Cu toate acestea, părinții trebuie îndrumați să aplice o cremă cu un factor de protecție solară ridicat și cu spectru larg de acoperire (inclusiv ultravioletele de tip A), înainte de fiecare expunere solară. De asemenea se recomandă îmbrăcăminte adecvată, alături de adoptarea unei conduite pentru evitarea expunerii solare [5].

Leziunile cutanate pot fi tratate cu corticoizi topici aleși în funcție de tipul și de localizarea leziunii. Pielea de la nivelul feței este mult mai susceptibilă atrofiei decât cea de pe scalp sau de pe mâini și sunt permise topicele cu o potență redusă spre moderată. Un astfel de topic este cel pe bază de hidrocortizon ce poate fi aplicat și la nivelul pliurilor. Iar pentru leziunile de la nivelul scalpului premergătoare alopeciei sunt indicate produsele sub formă de gel sau loțiune și nu cele de tip cremă sau unguent [6, 8].

Datorită caracterului tranzitor al lupusului neonatal, agenții imunosupresori de tipul hidroxiclorochinei cu o acțiune întârziată și cu potențial crescut de toxicitate, nu sunt indicați. Ei pot fi folosiți pentru copiii cu lupus eritematos sistemic cu determinări cutanate și articulare. Nici corticosteroizii sistemici nu sunt indicați în tratamentul lupusului neonatal datorită numărului foarte mare al reacțiilor adverse inerente corticoterapiei. Ei sunt recomandați pentru copiii cu forme de lupus eritematos sistemic cu determinări renale, neurologice și hematologice severe [3, 6].

Pacienții cu afectare cardiacă au nevoie de monitorizare continuă pentru a evalua activitatea cordului. Un interval PR prelungit trebuie monitorizat periodic prin electrocardiogramă și ecocardiografie [5]. Cele mai multe controverse și incertitudini planează în jurul deciziei de stimulare cardiacă în cazul apariției blocului atrioventricular. Unii cardiologi recomandă ca implantarea de pacemaker să fie realizată după vârsta de 15 ani, indiferent de prezența sau absența simptomatologiei, iar alții implantează electrozi epicardici și pacemakere subclaviculare în prima lună de viață a nou-născuților cu bloc atrioventricular complet [4].

Evoluție și prognostic

Pacienții cu forma cutanată de lupus neonatal nu necesită monitorizare după remiterea leziunilor. O prioritate importantă este prevenirea apariției cicatricilor. Această categorie de pacienți pot dezvolta pe parcursul vieții lupus eritematos, dar nu datorită istoricului de lupus neonatal, ci datorită predispoziției genetice. La același risc sunt expuși și frații lor neafectați [6]. În cazul în care mama este diagnosticată cu o boală autoimună, se recomandă o monitorizare până la debutul adolescenței, fiind luată în calcul posibilitatea de a dezvolta o boală autoimună (nu neapărat lupus eritematos sistemic) mai ales peripubertar. În timp ce leziunile cutanate au un caracter benign, forma cutanată de lupus eritematos neonatal este corelată cu un risc de 6 până la 10 ori mai mare de naștere ulterioară a unui copil cu forma cardiacă [3, 5].

Mortalitatea și morbiditatea lupusului eritematos sistemic la copii depinde de severitatea afectării sistemice. Formele cardiace sunt asociate cu o mortalitate de 20-30% în perioada neonatală. Mulți copii cu tulburări de conducere devin simptomatici de abia în adolescență, când încep să depună un efort susținut și prezintă sincope recurente. Mortalitatea este ridicată, în mod particular, în cazul asocierii concomitente a blocului atrioventricular congenital cu cardiomiopatia. Decesul survine ca urmare a insuficienței cardiace congestive secundară tulburării de conducere. Între 57 și 66% dintre pacienții cu bloc atrioventricular necesită, în timp, implantarea de pacemaker. Această intervenție, din nefericire, îi predispune la dezvoltarea cardiomiopatiei dilatative. De asemenea, decesul poate surveni mai târziu prin incompetența pacemaker-ului [4, 5].

Cu privire la afecțiunile hematologice și hepatice, acestea sunt tranzitorii și regresează spontan în 4-6 luni. Un prognostic nefavorabil este dat de apariția hepatitei colestatice și a insuficienței hepatice. Anemia, trombocitopenia și neutropenia au o evoluție autolimitantă. Dar, o trombocitopenie severă poate determina hemoragii interne care sunt asociate cu un prognostic nefavorabil [3, 4, 8].

Prevenție

În cazul mamelor cu probe imunologice cantitative modificate și cu nou-născuți diagnosticați cu bloc atrioventricular congenital, riscul ca următorul copil să fie afectat este de 17-25%. Drept urmare, este obligatorie monitorizarea consecventă a următoarelor sarcini cu ecografii și ecocardiografii seriate, în special în săptămânile 18-24 de sarcină. Măsuri profilactice propuse în prezent sunt:

• administrarea intravenoasă de imunoglobuline pe parcursul sarcinii sau
• administrarea de prednisolon sau betamezonă la începutul sarcinii (înainte de săptămâna 16 de gestație).

Aceste măsuri trebuiesc urmate cu maximă prudență sub directa îndrumare a unui obstretician cu experiență în monitorizarea sarcinilor cu risc și a reumatologului. Îngrijorător este faptul că există studii în literatură care au arătat că terapia corticosteroidă sau imunosupresoare au repercusiuni negative asupra dezvoltării intelectuale a copiilor. Tocmai de aceea, sunt necesare studii prospective pe termen lung care să urmărească evoluția acestor copii [3-6].