Lupusul eritematos sistemic și sarcina

Lupusul eritematos sistemic este cea mai frecventă boală autoimună, după sindromul Sjogren, cu o prevalență în populația generală de 20-150 de cazuri/100. 000 de locuitori (SUA). (1) În România există peste 9000 de bolnavi. (2)

Caracteristică este prezența a numeroși anticorpi îndreptați împotriva unor molecule specifice din nucleu și prezența autoimunității mediate celular. Etiologia bolii nu este cu certitudine cunoscută, în apariția acesteia fiind incriminată susceptibilitatea genetică alături de un trigger (medicamente, radiații UV, fumat, factori hormonali etc).

Lupusul eritematos sistemic afectează cu precădere sexul feminin, cu un raport pe sexe de 8-9/1 F:B. (3)

Asocierea sarcinii cu boala lupică este o situație rară. Sarcina poate determina apariția episoadelor de acutizare ale bolii, suprasolicitând organele și sistemele deja afectate de lupus. Influențele sunt reciproce, LES poate determina complicații ale sarcinii, de aceea este necesară abordarea multidisciplinară, obstreticianul colaborând cu medicul internist, dermatologul și neonatologul.

Cauze și factori de risc

Susceptibilitatea genetică este prima incriminată în apariția acestei boli autoimune. Gemenii monozigoți au o concordanță de 40%, iar gemenii dizigoți de 4%. (3) De asemenea, există o agregare familială: 5% dintre rudele celor cu lupus fac boala, iar 10% fac o altă boală autoimună.

Indivizii HLA-DR2 Și HLA-DR3 prezintă un risc crescut de dezvoltare a bolii, la fel și cei cu deficite homozigote ale unor componente ale complementului seric (C1q, C1r/s, C2, C4) sau ale receptorului C3b.

Factorii hormonali sunt de un real interes, dată fiind predominanța sexului feminin. Estrogenii în exces influențează sistemul imun, favorizând proliferarea limfocitelor B și producția de anticorpi și deprimă limfocitele T supresoare, limfocitele T helper 1 și producția de IL-2 (interleukină 2). Lupusul eritematos sistemic este o boală cu dominanță a răspunsului imun Th2, din acestă cauză boala nu este ameliorată de sarcină, spre deosebire de afecțiunile cu predominanța răspunsului imun de tip Th1 (psoriazis, vitiligo, poliartita reumatoidă etc) care pot prezenta o ameliorare în timpul sarcinii. (4)

Trigger-ul în lupusul eritematos sistemic poate fi reprezentat de un factor de mediu. Studii recente au arătat că expunerea la radiațiile UV, în special la cele de tip B, reprezintă un factor de risc la femeile cu predispoziție genetică. Alți factori etiologici precizați în literatura de specialitate sunt: fumatul, virusul Ebstein Barr, cosmeticele, implanturile cu silicon etc. (5)

Semne și simptome

Tabloul clinic al lupusului eritematos sistemic prezintă o mare variabilitate, cu manifestări diferite de la un bolnav la altul și chiar la același bolnav, de la o etapă la alta. Semnele și simptomele sunt complexe, iar tabloul clinic reprezintă suma manifesterilor la nivelul diferitelor organe sau sisteme.

Diagnostic

Conform criteriilor ARA (American Rheumatology Association) din 1997, este necesară prezența simultană/succesivă a 4 din 11 criterii:

• 1. Rash malar (erupție caracteristică „în fluture”, ce respectă șanțul nazogenian)
• 2. Lupus discoid (macule, plăci eritematoase acoperite de scuame ce lasă cicatrici atrofice)
• 3. Fotosensibilitate
• 4. Ulcerații orale (nedureroase)
• 5. Artrită (neerozivă, simetrică, afectează mai mult de două articulații periferice)
• 6. Serozită (pleurezie, pericardită)
• 7. Afectare hematologică: anemie hemolitică autoimună, leucopenie (<5000), limfopenie (<1500/), trombocitopenie
• 8. Afectare renală: proteinurie (>500mg/24h), cilindrii celulari
• 9. ANA totali (anticorpi antinucleari)
• 10. Anomalii imunologice (anticorpi anti ADN-dc, anticorpi anti Sm, anticoagulant lupic sau test fals pozitiv pentru lues de cel pu'in 6 luni confirmat prin fluorescență)
• 11. Afectare neurologică (convulsii sau psihoză) (6)

Criteriile din 2012 sunt mai complete, sunt necesare tot 4 criterii pentru diagnostic, dar au apărut anumite modificări: lupusul discoid și rash-ul malar au fost înlocuite cu lupusul cutanat acut sau cronic, sunt considerate criterii de diagnostic și ulcerațiile nazale, a fost adăugată și alopecia, scăderea complementului seric, testul Coombs direct pozitiv, chiar dacă anemia hemolitică lipsește; de asemenea se iau în considerare și nivelurile anticorpilor anti-beta2-GP1, iar la afectarea neurologică au fost adăugate afectarea medulară și afectarea periferică.

Influența sarcinii asupra lupusului eritematos sistemic

Manifestările sarcinii normale pot fi uneori dificil de diferențiat de cele din lupusul eritematos sistemic, de aceea este foarte importantă cunoașterea modificărilor adaptative ale organismului matern (volumul plasmatic și debitul cardiac cresc, balanța sodică se pozitivează, rezistența vasculară sistemică scade, apare o scădere a tensiunii arteriale în medie cu 10 mmHg, rata filtrării glomerulare crește, iar proteinuria crește de la 150 mg/24h la 184 mg/24h).

Sarcina la o pacientă cu lupus eritematos sistemic se poate solda cu agravarea tabloului clinic, în special în primele 20 de săptămâni. Exacerbările bolii pot apărea în orice trimestru, dar și în perioada postpartum. Diagnosticul episoadelor de acutizare este extrem de dificil. Dacă gravida prezintă un rash nou diagnosticat sau acutizat, limfadenopatie, artrită, un titru crescut al anticorpilor anti ADN-dc, este vorba cu siguranță de un episod de acutizare a bolii lupice. Pacientele cu proteinurie, semne clinice caracteristice lupusului activ, niveluri crescânde ale anticorpilor anti ADN dc, complement seric scăzut și cilindri hematici în sumarul de urină, toate aceste modificări orientează diagnosticul către nefrita lupică.

Influența lupusului eritematos sistemic asupra sarcinii

Lupusul eritematos sistemic influențează evoluția sarcinii, determinând complicații materne și fetale. Studii recente arată că 1 din 4 gravide cu lupus dezvoltă preeclampsie, riscul fiind mai mare la cele cu hipertensiune arterială cronică sau istoric pozitiv de nefrită lupică. (7)

Rata avorturilor variază între 20%-50% (mai frecvent întâlnit la cele cu boală activă și nefrită lupică). (8) Gravidele cu boală activă au un risc mai mare de naștere prematură, iar rata mortalității la cele cu boală lupică este de 20 de ori mai mare fată de parturientele fără lupus eritematos sistemic. (9)

În ceea ce privește fătul, acesta poate fi afectat dacă mama prezintă niveluri crescute ale anticorpilor anti Ro/SSA sau anti La/SSB, anticorpii de tip IgG traversând placenta. Lupusul neonatal se manifestă prin erupție cutanată localizată periorbitar, pe brațe, față, scalp, trombocitopenie, hepatită, anemie hemolitică, toate acestea fiind tranzitorii, cu excepția blocului atrioventricular. (10)

Alte consecințe fetale sunt: prematuritatea, restricția de creștere intrauterină, moartea fetală. Principalele mecanisme ale suferinței fetale sunt efectul direct al anticorpilor materni, afectarea placentei printr-un mecanism vascular și efectul negativ al medicației administrate gravidei.

Recomandări prenatale

Pacientele cu nefrită lupică au recomandarea de a amâna momentul conceperii până când boala devine inactivă pe o perioadă de minim 6 luni. (11)

Situații în care sarcina este contraindicată: hipertensiune pulmonară severă (presiune sistolică în artera pulmonară >50mmHg), boală pulmonară restrictivă severă (capacitate vitală forțată<1L), insuficiență renală (creatinină serică>2. 8 mg/dl), insuficiență cardiacă severă, preeclampsie anterioară, sindrom HELLP în ciuda terapiei. Sarcina ar trebui amânată în cazul în care au existat episoade de acutizare ale bolii lupice în ultimele 6 luni sau pacienta a suferit un atac cerebral în ultimele 6 luni. (12)

Dacă nu există contraindicații, pacienta va beneficia de consiliere prenatală (evaluarea funcțiilor principalelor organe și sisteme, evaluarea activității bolii lupice: dacă aceasta este activă se va interzice concepția momentan, dacă este stabilă se continuă procesul, determinarea profilulului anticorpilor, în special dacă sunt prezenți anticorpii antifosfolipidici sau anti-Ro, stabilirea unei scheme corespunzătoare de tratament pe parcursul sarcinii).

Monitorizare și management în sarcina cu lupus eritematos sistemic

Monitorizarea activității bolii se realizează prin intermediul chestionarului SLEDAI (Systemic Lupus Erithematosus Disease Activity Index). Sunt evaluate modificările apărute în ultimele 10 zile, scorul maxim este de 105.

Gravidele cu niveluri serice crescute ale anticorpilor anti-Ro și anti-La și cele care au avut nașteri anterioare cu feți cu lupus neonatal necesită efectuarea unei monitorizări cardiace fetale riguroase, în special în săptamânile 18-25 de gestație, aceasta fiind considerată o perioadă vulnerabilă. (12) Pentru parturientele cu anticorpi cardiolipinici sau cu anticoagulant lupic, repetarea testărilor pentru acești anticorpi nu este necesară, scăderea acestora nu influențează prognosticul sarcinii.

Repetarea trimestrială a dozărilor anticorpilor este necesară pentru că prognosticul general este dat de valoarea cea mai mare întâlnită pe parcusul sarcinii. Gravidele cu anticorpi antifoslipidici pozitivi, care prezintă în antecedente pierderi fetale anterioare trebuie să primească tratament cu o doză scăzută de aspirină sau cu heparină nefracționată cu greutate moleculară mică.

Tratamentul lupusului eritematos sistemic în sarcină

Tratamentul gravidei cu lupus trebuie ghidat după recomandările FDA (Food and Drug Administration). Medicamentele sunt împărțite în mai multe clase, în funcție de proporția în care afectează sarcina și produsul de concepție.

Clasa A este fără riscuri fetale, pentru clasa B studiile pe animale nu au arătat riscuri, dar nu există studii controlate la om; din această clasă fac parte: corticosteroizii, Metildopa, blocante de calciu, inhibitorii de pomă de protoni cu excepția Omeprazolului (face parte din clasa C). Pentru clasa C nu există studii adecvate nici la om, nici la animale, care să ateste prezenţa riscurilor; această clasă include: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină. Pentru clasa D riscurile fetale există, dar beneficiile depășesc riscurile, din această clase face parte doar Azatioprina. La clasa X riscurile depășesc beneficiile: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC (inhibitori ai enzimei de conversie), anticonvulsivante.

Tratamentul cu hidroxiclorochină trebuie continuat la toate gravidele cu lupus eritematos sistemic. Pentru Azatioprină doza este limititată la 2 mg/kgc/zi. Metrotrexatul și Leflunomide trebuie întrerupte la ambii parteneri la minimum 3 luni anterior concepției.

Întreruperea sarcinii este recomandată în cazul în care lupusul se reactivează și viața pacientei este amenințată. Periodata postabortum este asemănătoare celei postpartum pentru că este posibilă reactivarea bolii.