Lipofuscinozele neuronale ceroide (LNC)

Lipofuscinozele neuronale ceroide (LNC) alcătuiesc un grup de boli genetice neurodegenerative rare, predominant autozomal recesive, clasificate ca făcând parte din familia bolilor de stocare lizozomală. La baza LNC stau felurite mutații ale unei serii principale de 14 gene, care cauzează perturbații ale metabolismului proteic și lipidic ce soldează cu acumularea intracelulară exacerbată de agregate de lipofuscină ceroidă. Clinic, LNC se manifestă prin diferite simptome neurologice, ce își pot face debutul timpuriu sau, mai rar, la vârsta maturității. Până în prezent nu au fost implementate metode de tratament etiologic, singurele opțiuni în caz de boală rezumându-se la gestionarea simptomelor. (1, 3)

Clasificare

În funcție de gena mutantă:

• Boala CLN1
• Boala CLN2
• Boala CLN3
• Boala CLN4
• Boala CLN5
• Boala CLN6
• Boala CLN7
• Boala CLN8
• Boala CLN9
• Boala CLN10
• Boala CLN11
• Boala CLN12
• Boala CLN13
• Boala CLN14

În funcție de vârsta la care debutează simptomele (3, 4, 5, 6, 7, 25):

• 1. LNC congenital (forme de CLN10)
• 2. LNC cu debut infantil (în principal CLN1, dar și 14)
• 3. LNC cu debut infantil târziu (cel mai adesea CLN2, dar și CLN1 și CLN10)
• 4. LNC cu debut juvenil (cel mai adesea CLN3, dar și CLN1, CLN2, CLN5, CLN7, CLN9, CLN12)
• 5. LNC cu debut la maturitate (forme de CLN1, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6, CLN8, CLN10, CLN11, CLN13)
• 6. LNC cu debut infantil târziu variant (CLN5, CLN6, CLN7, CLN8)

Denumirea de „boala Batten”, inițial utilizată pentru a face referire strict la cea mai frecventă formă de LCN, anume LCN cu debut juvenil (LNC3), este adesea folosită pentru a desemna orice formă de CN. (6, 74) Grupul de boli a fost denumit după Frederick Batten, neurolog britanic care a identificat 2 forme ale bolii. (7)

Epidemiologie

Frecvența bolii Batten variază în funcție de subtip și de populațiile în cauză. Anual, la nivel global, 1 din 100.000 de nașteri prezintă o formă de LNC. (7)

Cu toate că LNC sunt considerate ca fiind boli genetice rare și foarte rare, ele reprezintă cele mai frecvente boli neurodegenerative în rândul copiilor. (3)

Se estimează că pentru populația generală, 1.5/9.000.000 de oameni prezintă o formă de LNC cu debut la maturitate. (6)

Etiologie

LNC sunt cauzate de alele mutante ale unor gene care, în condiții normale, codifică proteine direct implicate în degradarea lizozomală (tripeptidil-peptidaza 1, palmitoil-tioesteraza, catepsina-D, catepsina-F, CLN5), proteine anti-neurodegenerative (CSP), proteine reglatoare ale activității lizozomale (GRN) și proteine transmembranare ale reticulului endoplasmic (CLN8, CLN6), proteine membranare lizozomale (ATP13A2, battenină, MFSD8), proteine compoziționale ale domeniilor canalelor ionice de potasiu (KCTD7). Mutațiile genelor din spatele formelor bolii Batten determină reducerea sau completa dispariție a funcției îndeplinite de proteina fiziologică. (3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22)

Pentru genele de la CLN1 la CLN14, excluzând gena încă neidentificată CLN9, au fost înregistrate în total 493 de mutații diferite (4). Așadar, fiecare formă principală de LNC poate avea numeroase variații. O anumită formă de LNC se poate datora prezenței stării homozigote a unei mutații recesive, stării heterozigote a unei mutații dominante (CLN4) sau poate avea drept cauză o conformație heterozigot compusă (starea heterozigotă a unei alele mutante recesive cuplată cu starea heterozigotă a altei mutații recesive, iar împreună își cumulează efectele dând naștere bolii). (8)

CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7, CLN8, CLN9, CLN10, CLN11, CLN12, CLN13, CLN14 au o transmitere autozomal recesivă, în timp ce CLN4 este boală autozomal dominantă. (3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22)

Semne și simptome

Simptomele bolii Batten sunt diverse în funcție de subtipul afecțiunii. Nu toți indivizii afectați de o anumită formă de LNC vor prezenta toate semnele asociate de boală. (23, 3)

Patognomia LNC constă în acumularea intracelulară și, într-o măsură mai redusă, extracelulară (CLN2) de lipopigmenți autofluorescenți cu ultrastructură curbilinie, rectilinie sau lamelară (lipofuscină ceroidă) în neuroni, cardiomiocite, celule tegumentare, celule ale mucoasei rectale, limfocite, etc. (1, 5)

Semne foarte frecvente sunt convulsiile, demența, atrofie cerebrală și cerebelară, regresii funcționale precedate de o dezvoltare aparent normală, electroretinogramă și electroencefalogramă anormale, morfologie anormală a vaselor sangvine retiniene, pierderea progresivă a vederii soldată cu orbire, albinism ocular, hipotonie musculară. (23, 5, 7)

Alte simptome includ defecte de vorbire, ataxie, mioclonie, tulburări comportamentale, psihoze, halucinații, diskinezie orofacială. (5, 23)

În general, cu cât boala debutează la o vârstă mai înaintată, cu atât progresia bolii va fi mai lentă. Pacienții bolnavi de forme LNC cu debut înainte de vârsta maturității decedează cel mai adesea la vârsta adolescenței.

Diagnostic

Drumul de la prezentarea pacientului la doctor până la punerea diagnosticului include trei etape de investigație:

1) Analiza istoricului medical individual și familial pentru identificarea unor informații precum posibilitatea altor cazuri documentate de LNC în familie, căsătoria consangvină dintre părinții pacientului, etnia, cât și manifestări clinice apărute înaintea prezentării pacientului la doctor și vârsta la care acestea și-au făcut apariția. (24)

2) Investigații imagistice ale SNC, analiza sângelui, urinei, LCR-ului, efectuarea unei EEG și ERG, unui test VEP, unei tomografii în coerență optică (24)

3) Recoltarea de probe de celule tegumentare sau biopsia rectală, măsurarea activității enzimatice pentru enzimele LNC și testarea genetică pentru identificarea unor posibile mutații în genele CLN. (24)

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial include sindroame epileptiforme (sindromul MERRF, sindromul Lafora, sindromul Unverricht-Lundborg, etc), retinopatii, alte boli de stocare lizozomală (GM2 gangliozidoză, sindromul Gaucher, sindromul Niemann-Pick, etc.) sau maladii neurodegenerative, etc., în funcție de caz. (25)

Tratament

Până în prezent nu există un tratament etiologic. (3) Simptomele pot fi gestionate prin terapie fizică, terapie ocupațională, logopedie, suportul oferit de un îngrijitor personal, medicație canalizată.

Au fost propuse numeroase abordări terapeutice care să depășească limitările gestionării simptomatice. Acestea includ terapia genică, înlocuirea enzimatică cuplată cu strategii de străbatere a barierei hematoencefalice, terapia cu celule stem, terapia prin modulare ARN. De asemenea, au fost propuse tratamentele simptomatice cu variate antiinflamatorii, modulatori lizozomali, diverse substanțe de masă moleculară mică și substanțe din repertoriul curativ revendicat de medicina naturistă precum antioxidanți, seleniu, vitamina E, resveratrolul, curcumina, etc. (8)