Limfoproliferarea

Bolile limfoproliferative (BLP) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni asociate cu producția de limfocite necontrolată, care implică limfocitoză monoclonală, adenopatii și infiltrarea măduvei osoase. (1)

BLP apar la indivizii imunodeprimați, fie prin mutații genetice moștenite, fie prin mutații dobândite. (1)

BLP x-linkate sunt bolile caracterizate de o mutație a cromozomului X care predispune indivizii la dezvoltarea BLP cu celule NK (natural killer) și cu celule T. Un subtip de BLP este reprezentat de sindromul limfoproliferativ autoimun, cauzat tot de o mutație a unei gene care codifică o proteină Fas, localizată pe cromozomul 10. Bărbații cu sindrom de imunodeficiență x-linkat sunt mai susceptibili la dezvoltarea BLP și la dobândirea infecției cu EBV (Epstein-Barr virus) care va conduce la apariția limfomului. (1), (2)

Alte grupe predispuse la apariția BLP sunt reprezentate de indivizii cu imunodeficiență comună variabilă, imunodeficiență severă combinată, sindrom Wiskott-Aldrich, ataxie-telangiectazie, infecția cu HIV. (1)

O altă categorie susceptibilă este reprezentată de indivizii care sunt supuși unui transplant și care vor necesita tratament imunosupresiv cu medicamente precum ciclosporină, tacrolimus, sirolimus. (1)

BLP de linie B sunt reprezentate de leucemia limfocitară cronică, leucemia cu celule B prolimfocitară, limfoame de tip non-Hodgkin în faza leucemică, leucemia cu celule păroase, limfom splenic cu limfocite viloase. Cele de linie T sunt reprezentate de sindromul Sezary, leucemia cu celule T prolimfocitară, leucemie-limfom cu celule T a adultului, leucemia cu limfocite granulare mari. Limfoproliferările de linie B sunt mult mai frecvente comparativ cu cele de linie T. (1)

Pentru majoritatea BLP virusul Epstein-Barr reprezintă un factor etiologic frecvent. Aproximativ 90% din populație trece prin infecția cu EBV. În copilărie poate provoca simptome minore, dar la adolescenți și la adultul tânăr provoacă mononucleoza infecțioasă.

Mecanisme fiziopatologice

BLP apar atunci când factorii de control ai proliferării limfocitelor T și B nu mai funcționează, astfel încât acestea se replică necontrolat, conducând la apariția limfocitozei și a adenopatiilor, cu implicarea și a unor zone extra-ganglionare precum măduva osoasă. (1), (3)

În cazul pacienților imunocompromiși, infecția cu EBV poate cauza simptome moderate, iar în cazul celor supuși transplantului (fie de organ solid, fie transplantului cu celule stem hematopoietice allogen) EBV poate cauza complicații serioase din cauza imunosupresiei provocate de lipsa celulelor T. Consecutiv apare o proliferare a limfocitelor B infectate cu EBV și o entitate numită boală limfoproliferativă post-transplant (BLPT). BLPT de natură policlonală se remarcă prin existența unor mase tumorale și prin simptome/semne consecutive efectelor de masă. BLPT monoclonale se manifestă sub forma limfoamelor diseminate. (1), (2), (3)

Bolile limfoproliferative post-transplant

În majoritatea cazurilor este implicat EBV, fiind vorba de o proliferare a limfocitelor B infectate, în cadrul imunosupresiei și scăderii capacității de supraveghere prin celulele T.

EBV este o infecție comună, des întâlnită. Infecția acută conduce la o expansiune policlonală a limfocitelor B infectate. La indivizii imunocompetenți apare un răspuns celular citotoxic mediat prin celulele T care elimină majoritatea limfocitelor B infectate. Însă o parte dintre acestea reușesc să scape răspunsului imun și rămân într-o stare latentă de-a lungul vieții. Dacă imunitatea celulară este afectată și celulele T nu reușesc să mai efectueze o supraveghere imunologică corectă, se pot dezvolta boli precum cele limfoproliferative post-transplant. (1), (3)

Limfocitele B infectate care stau la baza BLPT își au originea fie în organismul gazdei, fie în cel al donatorului. După transplantul de organ solid, BLPT ce derivă din organismul gazdă este destul de frecventă, fiind o boală multisistemică. Există studii pe recipienți ce au trecut prin transplant hepatic și s-a demonstrat că în biopsiile tisulare hepatice au fost identificate limfocite cu particule de ARN viral al EBV care infiltrau țesutul hepatic înainte de a putea fi documentată o boală limfoproliferativă manifestă. (2), (3)

BLPT ce derivă din organismul donatorului rămâne o boală limitată doar la contextul grefei tisulare primite. (3)

Raportându-ne la transplantul de celule stem hematopoietice, BLPT care se dezvoltă în acest context are ca sursă celulele donatorului și implică ganglionii limfatici dar și zone extra-ganglionare. Este cauzată de proliferarea limfocitelor B infectate cu EBV, în absența supravegherii imune adecvate prin celulele T (care menține de obicei un echilibru între proliferarea acestor limfocite și moartea lor). În cadrul transplantului, sunt utilizate medicamente imunosupresive pentru a reduce riscul de boală grefă contra gazdă, însă acest lucru conduce inevitabil și la incapacitatea celulelor T de a-și desfășura activitatea normală, de supraveghere imunologică. (3)

Riscul de a dezvolta BLPT este în concordanță și cu gradul imunosupresiei dar și cu statusul serologic al primitorului. Perioada cea mai intensă de imunosupresie este considerată a fi în primul an după efectuarea transplantului iar incidența BLPT este mult mai mare în această perioadă. (3)

Transplantul de inimă a fost asociat cu cele mai mare rate de BLPT deoarece gradul de imunosupresie trebuie să fie considerabil mai mare, având în vedere că respingerea organului ar aduce consecințe serioase amenințătoare de viață. Entitățile întâlnite în cadrul transplantului de cord au fost limfom al cordului sau al plămânului. Aceste date sugerează că micromediul organului transplantat interferă cu supravegherea celulară prin limfocitele T, promovând creșterea limfocitelor B infectate cu EBV. Un alt exemplu care susține acest fapt este transplantul renal, unde pacienții au dezvoltat mai frecvent limfom renal- BLPT s-a dezvoltat strict la nivelul organului implicat și/sau la nivelul zonelor adiacente acestuia. (3)

În ceea ce privește transplantul de celule stem hematopoietice, au fost identificați anumiți factori de risc adiționali care ar crește riscul de dezvoltare a unei boli limfoproliferative: (3)

• - Donator neînrudit sau cu mismatch HLA
• - Depleția celulelor T în măduva donatorului (mai ales dacă au fost eliminate și celulele NK)
• - Administrarea de globulină antitimocitică sau de anticorpi anti CD3 în cadrul profilaxiei bolii grefă contra gazdă
• - Boală grefă contra gazdă cronică (considerat factorul major de risc pentru dezvoltarea BLPT tardive)

Semne și simptome

Semnele și simptomele prezintă o mare variabilitate și depind de tipul de boală limfoproliferativă și de zonele implicate.

Simptome generale precum febră, scădere ponderală, fatigabilitate sunt frecvente. Alte simptome pot să fie legate de infecția virală, de apariția adenopatiilor, de compresii ale structurilor de vecinătate, etc. (1), (3)

Peste 50% din prezentări sunt caracterizate de apariția unor mase extraganglionare, cu implicarea unor organe precum stomacul, intestinul, plămânii, pielea, ficatul, sistemul nervos central și chiar cu implicarea țesutului transplantat cu generarea consecutivă a unor insuficiențe de organ. (3)

BLPT ar putea fi detectată din timp prin monitorizarea încărcăturii virale a EBV folosind tehnica PCR. Însă o încărcătură virală EBV mare nu pune diagnosticul cert de BLPT, ci doar îl sugerează. Diagnosticul de certitudine necesită biopsie tisulară care va fi evaluată histopatologic. Reversul medaliei este că nici absența EBV din sângele periferic nu exclude complet BLPT. (2), (3)

Date de laborator

Similar pacienților cu boli limfoproliferative care nu au fost supuși transplantului de organ/celule stem, se pot întâlni următoarele anomalii ale parametrilor de laborator: (3)

• - Anemie, trombocitopenie sau leucopenie
• - Creșteri ale LDH
• - Hipercalcemie
• - Hiperuricemie
• - Proteină monoclonală în ser sau urină (acest marker putând fi utilizat pentru screeningul apariției BLPT)
•  

Diagnostic

Evaluarea histopatologică stabilește diagnosticul de certitudine. Există multiple subtipuri ale bolilor limfoproliferative post-transplant, care pot mima bolile limfoproliferative deja cunoscute în cadrul pacienților care nu au fost supuși transplantului (diverse tipuri de limfoame- limfom difuz cu celulă mare B, limfom Burkitt, limfom T periferic, BLPT limfom Hodgkin-like). (1), (3)

Biopsia tisulară din zonele implicate este necesară pentru stabilirea cu precizie a formei de boală implicată.

Tratament

Limfoproliferările asociate EBV de linie T/NK primare pot fi manageriate cu ajutorul corticosteroizilor, ciclosporinei A, etoposidului, etc. Asigurarea remisiunii se bazează pe utilizarea unor regimuri de chimioterapie complexă (polichimioterapie). Se poate lua în considerare și utilizarea unor anticorpi monoclonali de tipul anti CD 20 (Rituximab) unde este cazul. În funcție de context, sunt importante de menționat și terapiile antivirale și suportive, mai ales în cazul pacienților imunosupresați. (1)