Limfangioleiomiomatoza

Limfangioleiomiomatoza (LAM) este o boală pulmonară rară, caracterizată prin proliferarea nonmalignă de fibre musculare netede anormale în pereții vaselor limfatice, vaselor sanguine și căilor aeriene mici și prin proliferarea celulelor epitelioide în jurul structurilor bronho-vasculare.

Epidemiologie și etiologie

Limfangioleiomiomatoza este o boală rară. Incidența și prevalența nu sunt cunoscute cu certitudine. Afectează cu precădere femei la vârsta fertilă, iar rasa caucaziană este mai afectată. Poate fi sporadică sau asociată cu scleroza tuberoasă. Incidența formei sporadice este estimată la 1 caz la 400.000 de femei adulte și 30-40% dintre femeile cu scleroză tuberoasă dezvoltă LAM. Majoritatea pacientelor au mutații ale genelor complexului sclerozei tuberoase (TSC): genele TSC1 sau TSC2 în celulele somatice.

Etiologia limfangioleiomiomatozei este necunoscută, dar faptul că boala apare mai ales la femei, înainte de menopauză, și faptul că este exacerbată de nivelul crescut de estrogen indică un mecanism hormonal al acestei patologii.

 

Anatomie patologică:

Caracteristică este proliferarea multifocală, nodulară a fibrelor musculare netede și a celulelor epitelioide perivasculare ce conduce la apariția de chiste la nivelul parenchimului pulmonar și angiomiolipoame renale sau limfangioleiomioame mediastinale, retroperitoneale sau pelvine. Colorațiile imunohistochimice sunt pozitive pentru markeri melanocitari (HMB45) și pentru markeri musculari (actina fibrelor musculare netede).

Manifestare clinică și complicații

Simptomele cele mai frecvente sunt dispneea progresivă de efort și tusea, iar mai rar se pot întâlni pneumotoraxul recurent, limfedemul și apariția de colecții chiloase (chilotorax, chiloperitoneu). Vârsta medie la diagnostic este de 41 ani.

Examenul clinic în limfangioleiomiomatoză este de obicei normal. Uneori se observă: raluri, wheezing, efuziuni pleurale, ascită. Semne de scleroză tuberoasă pot fi prezente: angiofibroame faciale, fibroame periunghiale, macule hipopigmentare, hamartoame în regiunea lombară sau retiniene.

Complicații ale limfangioleiomiomatozei sunt: pneumotorax, hemoptizii, chilotorax, ascită, chilurie, hematurie, efuziune pericardică, pneumoperitoneu, limfedem, insuficiență respiratorie, osteoporoză, meningioame.

Radiologic

Radiografia toracică standard poate fi normală sau se pot evidenția opacități reticulare, imagini chistice, hiperinflație difuză, pneumotorax sau revărsat pleural (chilotorax). Tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (HRCT) identifică la nivel toracic chisturi în întreg parenchimul pulmonar cu diametre de 2-40 mm și pereți subțiri (0,1-2 mm) și uneori pneumotorax, chilotorax, dilatări ale ductului toracic sau adenopatii mediastinale, opacități tip ground-glass (indică o hemoragie alveolară sau boală interstițială), iar la nivel abdomino-pelvin prezența de angiomiolipoame renale/hepatice/splenice (tumori benigne, care conțin mușchi neted, vase de sânge anormale și țesut adipos matur) și limfangioleiomioame retroperitoneale sau pelvine. Cel puțin 10 chisturi pulmonare sunt necesare pentru a susține diagnosticul.

Un CT sau IRM cranio-cerebral poate evidenția un meningiom (uneori asimptomatic), care apare cu incidență crescută în LAM.

 

Funcțional respirator

Spirometria poate fi normală (57% din cazuri) sau poate evidenția un sindrom obstructiv (34%) sau mixt (9%), iar reversibilitatea la bronhodilatator inhalator a fost observată la 30% dintre paciente. Pletismografia identifică hiperinflație (creșterea CPT și a VR). Factorul de transfer (DLCO) este scăzut, uneori foarte sever. Testul de mers 6 minute și testul de efort cardiopulmonar sunt utilizate pentru monitorizarea toleranței la efort. Gazometria poate evidenția hipoxemie, iar în fazele avansate și hipercapnie. Măsurarea nivelului seric al factorului de creștere endotelial D (VEGF-D), o valoare de peste 800pg/mL a VEGF-D este foarte specifică pentru LAM, dar o valoare normală nu poate exclude diagnosticul.

Diagnostic pozitiv

Biopsia pulmonară cu evidențierea proliferării de fibre musculare netede și teste IHC pozitive pentru HMB45 sau actină confirmă diagnosticul de LAM. Biopsia poate fi efectuată transbronșic (pozitivitate în circa 60% din cazuri) sau chirurgical (prin toracotomie minimă sau prin toracoscopie videoasistată). În cazul pacientelor care prezintă multiple chisturi pulmonare cu perete subțire la HRCT (>10) asociate cu angioleiomioame renale și chilotorax sau chiloperitoneu, biopsia pulmonară nu este necesară.

Diagnostic diferențial:

• emfizemul cu sau fără deficit de alfa-1 antitripsină (chisturi fără perete);
• histiocitoza cu celule Langerhans (chisturi predominant în lobii superiori, prezența de celule Langerhans CD1a pozitive în lavajul bronșiolo-alveolar);
• sarcoidoza tipul IV radiologic (ACS crescută, limfocitoză cu raport CD4/CD8 crescut în LBA);
• scleroza tuberoasă asociază manifestări cutanate, crize convulsive, alte tumori benigne extrapulmonare;
• boala Birt-Hogg-Dubé (cauzată de mutația genei foliculinei, este asociată cu cancer renal, fibrofoliculoame cutanate, pneumotorax spontan și boală chistică pulmonară;
• pneumonia de hipersensibilitate forma cronică, cu hipereozinofilie periferică și în LBA;
• consumul cronic de droguri intravenoase (chisturi în lobii superiori și în periferie).

 

Tratament

1. Măsuri generale:

• oprirea fumatului;
• vaccinare antigripală anuală și antipneumococică;
• reabilitare pulmonară;
• oxigenoterapia cronică în caz de insuficiență respiratorie cronică;
• tratamentul osteoporozei;
• sarcina trebuie evitată (agravează boala), însă rămâne la alegerea pacientei;
• tratamentele hormonale (inclusiv anticoncepționalele orale) trebuie evitate;
• în caz de ascită se face paracenteză;
• zborul cu avionul s-a considerat a crește riscul de pneumotorax, dar un studiu pe 281 pacienți cu LAM a evidențiat un risc de pneumotorax la pacienții care călătoresc cu avionul de 2,9%, comparativ cu 1,3% pentru cei care călătoresc la sol.

2. Tratament bronhodilatator inhalator în caz de obstrucție evidențiată pe spirometrie (se pot utiliza bronhodilatatoare de tipul beta2-adrenergicelor sau anticolinergicelor). Nu sunt studii care să fi testat eficacitatea corticosteroizilor inhalatori.

3. Tratamentul pneumotoraxului: Pleureodeza este indicată de la primul episod de pneumotorax (nu constituie o contraindicație pentru transplantul pulmonar, însă crește riscul de sângerare).

4. Tratamentul chilotoraxului: Sunt indicate dieta săracă în grăsimi, substituție de trigliceride cu lanț mediu și manevre chirurgicale de tipul pleurodezei sau evacuării colecțiilor chiloase.

5. Tratamentul cu inhibitorii de mTOR. Rapamicina (Sirolimus) este un inhibitor al proliferării fibrelor musculare netede prin inhibarea complexului mTOR. Un studiu randomizat pe 89 paciente cu LAM a studiat efectul Sirolimus în doză inițială de 2mg/zi până la obținerea unui nivel plasmatic între 5-15ng/ml timp de 12 luni versus placebo. În grupul tratat cu Sirolimus s-a observat o oprire a declinului VEMS, o creștere a calității vieții, o creștere a CVF și a CRF. În schimb, factorul de transfer (DLCO) și distanța parcursă la testul de mers 6 minute au rămas neschimbate. Reacțiile adverse au fost: mucozită, diaree, greață, hipercolesterolemie, edeme periferice.

6. Tratamentele hormonale (medroxyprogesteron, tamoxifen, agoniști GnRH), inclusiv castrarea chirurgicală sau chimică, utilizate mult timp nu mai sunt recomandate pentru că nu și-au dovedit eficacitatea. Pacientelor cu declin accelerat al funcției respiratorii li se pot administra progestative (oral sau intramuscular) sau hormon eliberator de gonadotropină (GnRH), deși este preferabil ca pacientele să fie incluse în trialuri clinice în centre specializate.

7. Tratamentul angiomiolipoamelor: Angiomiolipoamele mici trebuie monitorizate ecografic. Cele care sângerează necesită embolizare sau trebuie excizate chirurgical.

8. Transplantul pulmonar: LAM are indicație de transplant pulmonar în situația în care evoluează cu insuficiență respiratorie. Doar 1. 1% dintre transplanturile pulmonare sunt efectuate pentru LAM. Supraviețuirea posttransplant este de 86% la un an și de 65% la 5 ani. S-au descris cazuri de recidivă a LAM pe plămânul transplantat după transplant unipulmonar.

9. Terapii experimentale de viitor sunt: clorochina-inhibă autofagia, inhibitori de aromatază-efecte antiestrogenice.

 

Evoluție și prognostic

Prognosticul rămâne rezervat, boala evoluând spre insuficiență respiratorie cronică. Media de supraviețuire este de 8-10 ani de la diagnostic. Ultimele rapoarte indică o supraviețuire de 71% la 10 ani, iar rata de supraviețuire poate crește întrucât pacienții sunt diagnosticați tot mai precoce. Factori de prognostic negativ sunt: FEV1 și DLCO scăzute; un scor histologic de LAM scăzut, care indică afectare pulmonară cu prezența de chisturi și celule LAM.