Leucemie

Leucemiile reprezinta un grup heterogen de neoplazii ale celulelor albe ale singelui. In functie de originea lor, mieloida sau limfoida acestea se impart in doua grupuri. Traditional leucemiile sunt impartite in acute sau cronice, in functie de evolutia lor fara tratament. Leucemiile acute se prezinta de obicei cu:

• hemoragie
• anemie
• infectii
• infitrarea organelor.

Numerosi pacienti cu leucemii cronice sunt asimptomatici. Alte leucemii prezinta:

• splenomegalie
• febra
• scadere in greutate
• stare de rau
• infectii frecvente
• hemoragii
• tromboze
• limfadenopatie.

Unele leucemii cronice intra in faza blatica cu manifestari clinice similare leucemiilor acute.

Cancerul este un proces de crestere si dezvoltare necontrolata. Leucemia este un cancer al celulelor formatoare de singe din maduva osoasa. Aceste celule imature se acumulaeza in singe si organele corpului. Singele normal contine 3 grupuri majore de celule:

• celule albe (leucocite)
  
• celule rosii (eritrocite)
  
• plachete.

Toate cele 3 tipuri celulare se dezvolta dintr-un singur tip imatur celular denumit celula stem medulara in procesul denumit hematopoieza. Aceste celule stem se divid si dezvolta precursori, inca imaturi denumiti blasti. Procesul de maturare a blastilor are loc in maduva osoasa-material spongios gasit in mijlocul oaselor.

Fiecare tip de celula sanguina este diferita si are functii esentiale in corp:

• leucocitele sunt parte a sistemului imun si ajuta la lupta impotriva infectiilor, vindecarea ranilor
• eritrocitele contin hemoglobina si aduc oxigen la tesuturi, transportind dioxidul de carbon la plamini
• plachetele alaturi de alte proteine plasmatice ajuta la formarea cheagului de singe.

Celulele mieloide stem se vor dezvolta in eritrocite, plachete si granulocite, monocite. Celulele stem limfoide se dezvolta in limfocite B si T. Fiecare linie celulara poate fi afectata de leucemie. Leucemiile care afecteaza linia mieloida sunt denumite mielocitice (mielogene, mieloblastice sau nonlimfocitice). Leucemiile care afecteaza linia limfoida sunt denumite limfocitice (limfoblastice, limfogene).
Formele acute se refera la o boala cu debut brusc, iar cele cronice cu debut lent.

Patogenia in leucemie

In leucemii o clona celulara maligna se poate dezvolta din orice stadiu de maturatie: mieloid, limfoid sau pluripotential. Cauza expansiunii clonale este inca necunoscuta, dar pare a implica unele rearanjari ale ADN-ului. Factorii externi, cum sunt agentii alkilanti, radiatia ionizanta si chimicalele, sau factorii interni cum sunt anomaliile cromozomiale conduc la modificari ale ADN-ului.

Rearanjarile cromozomiale pot altera structura sau reglarea oncogenelor celulare. In leucemiile Blimfocitice, translocatiile cromozomiale determina proliferare anormala a limfoblastelor. Pe masura ce populatia de celule creste maduva osoasa devine insuficienta. Pancitopenia este tipica si rezulta prin reinlocuirea fizica a elementelor normale ale maduvei de catre celulele imature. In plus aceste celule secreta factori care inhiba hematopoieza.
Pe masura ce maduva osoasa devine inlocuita, celulele anormale se extind in circulatie si infiltreaza alte organe cum este ficatul, splina, ochiul.

Etiologia leucemiilor este multifactoriala. Factori genetici, virali si ai mediului inconjurator, cum sunt radiatiile, chimicalele si medicamentele sunt implicate in patogeneza leucemiilor. Se considera drept model final patologic alterarea ADN-ului, cu aranjarea materialului genetic si permiterea oncogenelor anterior silentioase sa fie exprimate.

Factorii de risc implicati in dezvoltarea leucemiilor includ:

• agentii mielotoxici: radiatiile, benzenul, alkilantii
• anomaliile cromozomiale: sindrom Down, instabilitatea cromozomiala
• afectiunile hematologice predispozante: anemia aplastica, afectiunile mieloproliferative cronice, hemoglobinuria paroxistica norcturna.

Clasificarea leucemiilor

Cele patru tipuri principale de leucemii cuprind:

• leucemia acuta limfocitica
• leucemia cronica limfocitica
• leucemia acuta mielocitica
• leucemia cronica mielocitica

Tipurile mai neobisnuite cuprind leucemia cu celule paroase si leucemia cu celule T umane. Leucemiile sunt mai comune la indivizii cu descendenta europeana decit africana, americana, hispanica.

Leucemia acuta limfocitica

Este o boala maligna clonala a precursorilor limfopoietici ai maduvei osoase. Afecteaza copii si adultii, dar este mai comuna la copii. Numara 65% din leucemiile acute la copii. Acumularea progresiva medulara si extramedulara de limfoblaste este prezenta dar fara potential de maturare si diferentiere. Astfel apare inhibarea dezvoltarii hematopoietice normale a restului de celule sanguine. Prezentarea clinica este dominata de slabiciunea progresiva si oboseala secundara anemiei, infectiilor secundare leucopeniei si singerari secundare trombocitopeniei. Cind peste 50% din maduva este inlocuita se observa citopenia in singele periferic.

Leucemia acuta mielogena

Reprezinta un grup de afectiuni neoplazice ale celulelor hematopoietice. Este subimpartita in 6 categorii in functie de morfologie. Leucemia mielogena acuta nu este o boala cu celule neoplazice rapid proliferative. Celulele neoplazice nu se matureaza normal. Maduva osoasa este gradat inlocuita de blasti, de aceea cele mai frecvente complicatii sunt anemia, leucopenia si trombocitopenia.

Leucemia acuta promielocitica

Este un subtip al leucemiilor acute distinct. Este determinata de oprirea diuferentierii leucocitelor in stadiul promielocitic. Tabloul clinic include oboseala, slabiciunea si dispneea asociata anemiei, echimozele si hemoragiile cauzate de trombocitemie sau coagulopatie, febra si infectii asociate cu leucopenia. Cele mai multe cazuri se prezinta drept pancitopenii, 30% dintre cazuri se prezinta cu leucocitoza. Coagulopatia este tratata ca o urgenta. In 40% din cazuri pacientii dezvolta hemoragii pulmonare si cerebrale.

Leucemia cronica mielogena

Este caracterizata prin proliferare necontrolata a granulocitelor, alaturi de cea a eritrocitelor si megacariocitelor. Multi pacienti sunt asimptomatici dar cu splenomegalie, scadere in greutate, stare de rau, hemoragii sau tromboze.

Leucemia cronica limfocitica

Reprezinta o expansiune monoclonala a limfocitelor. Este o boala a adultilor. In 95% din cazuri boala reprezinta expansiunea maligna clonala a limfocitelor B. Restul este secundara unei clone limfocitice T. Celula neoplazica este un limfocit hiperproliferativ, imunologic incompetent, mic. Mai intii este afectata maduva apoi limfocitele sunt eliberate in singe. Limfocitele infiltreaza selectiv galglionii limfatici, splina si ficatul. Cei mai multi pacienti sunt asimptomatici la diagnostic. Pe masura ce boala progreseaza se dezvolta limfadenopatia, splenomegalia si hepatomegalia. Se descrie si imunodeficienta secundara cu hipogammaglobulinemie.

Leucemia cu celule paroase

Este o leucemie limfoida cronica a celulelor B in care celulele anormale au proiectii citoplasmatice similare firelor de par pe suprafata lor. Este determinata de rearanjarea genei secretiei imunoglobulinei cu expresia fenotipului limfocitic B. Simptomele de pancitopenie sunt asociate cu anemia, trombocitopenia si neutropenia. Discomfortul abdominal este frecvent determinat de hepatomegalie. Leucemia cu celule paroase evolueaza ca o leucemie cronica. Cu terapiile noi pacientii ating remisiunea clinica. Reacaderile apar dupa 5-10 ani si raspund la tratament.

Leucemia cu celule T umane

Exista citeva virusuri care infecteaza limfocitele umane, cum sunt Epstein-Barr, human herpes virus 8, citomegalovirus si retrovirusurile. Leucocitele infectate prolifereaza in singe sau sistemul nervos central la 5% din persoanele infectate. Un grup separat va experimenta mielopatie debilitanta. Alte persoane infectate vor prezenta uveita, dermatita infectioasa. Infectiile sunt permanente iar pacientii asimptomatici.

Diagnosticul leucemiei

In cazul leucemiilor numarul celulelor albe este crescut anormal iar eritrocitele si trombocitele sunt scazute. Se verifica functiile hepatice si renale. Se practica radiografia toracica, ultrasonografia testiculara, renala, cardiaca pentru a determina infiltrarile leucemice. Aspiratul medular si biopsia confirma leucemia si diferentiaza tipul. Imunohistochimia, imunofenotiparea, analiza citogenetica si analiza moleculara ajuta la clasificarea fiecarui caz leucemic.

Tratament leucemie

Tratamentul leucemiei implica administrarea unor combinatii chimioterapice si regimuri terapeutice de ameliorare simptomatica. In functie de medicamente chimioterapia se administreaza venos sau oral. Chimioterapia omoara sau opreste proliferarea celulelor neoplazice. De asemenea aceasta omoara rapid si celulele sanatoase. Efectele adverse depind de agentii administrati si de doza.

Chimioterapia intratecala

Este necesara pentru leucemiile cu penetrare in lichidul cerebrospinal. Chimioterapicele administrate venos nu pot trece de bariera hematoencefalica de aceea sunt administrate direct in canalul cerebrospinal.

Terapia de inductie

Terapia de inductie standard pentru leucemia limfocitica acuta implica un regim de 4 medicamente sau 5 care cuprind combinatii intre vincristina, prednison, antraciclina, ciclofosfamida, L-asparaginaza pe o durata de 4-6 saptamini. Remisiunea completa este obtinuta in 65-85% dintre pacienti.
Terapia pentru leucemia limfocitica cronica utilizeaza mai ales agentii alkilanti clorambucil si antimetabolitii - fludarabina. Fludarabina produce remisia la o proportie semnificativa de pacienti. Aceasta induce apoptoza in limfocitele maligne dupa expunere. La o proportie semnificativa de pacienti combinatia de fludarabina cu ciclofosfamida arata ameliorari, iar alaturi de rituximab si alemtuzumab este foarte eficienta.

Terapia de mentinere

Dupa inducerea remisiunii leucemiei se practica un regim chimioterapeutic pentru mentinerea raspunsului.
Pentru leucemia mielocitica se foloseste terapia mielosupresiva cu hidroxiuree. Cei mai multi pacienti au remisiune in 1-2 luni. Busulfan este un alkilant cu efecte prelungite. Folosirea determina fibroza pulmonara, hiperpigmentare. Leucafereza cu separator de celule scade rapid si sigur numarul de celule albe la pacientii cu peste 300.000/microL si amelioreaza simptomele hiperviscozitatii, leucostazei si infiltrarii tisulare. Interferonul alfa este tratamentul de electie pentru majoritatea pacientilor care sunt in virsta pentru transplant medular sau care nu au un donor.

Splenectomia si iradierea splinei pot fi folosite la pacientii cu spline mari si dureroase. Este rar necesara la cei care au boala controlata.

Transplantul

Transplantul allogenic poate fi o terapie eficienta pentru pacientii care au recaderi dupa chimioterapie.

Terapia simptomatica cuprinde:

• administrare de concentrat eritrocitar si trombocitar
• suplimentarea fierului
• terapia reactiilor adverse la transfuzii
• administrare de plasma proaspata congelata sau crioprecipitat
• la pacientii febrili se administreaza antibiotice: cefalosporine de generatia a treia cu aminoglicozide, cei cu febra peste 3-5 zile necesita adaugarea unui antifungic
• administrarea de factori de crestere granulocitari-G-CSF.

Sindromul de liza tumorala

Inainte sau in timpul fazei de inductie a chimioterapiei pacientii dezvolta sindromul de liza tumorala, care se refera la tulburarile metabolice cauzate de eliberarea rapida, sistemica a continutului intracelular pe masura ce chimioterapia distruge blastii leucemici. Manifestarile acestui sindrom includ:

• hiperuricemia
• hiperfosfatemia
• hipocalcemia
• hiperpotasemia.

Hiperuricemia conduce la dormare de cristale cu obstructie tubulara renala si insuficienta renala acuta care necesita dializa.
Pentru a preveni complicatiile sindromului pacientul necesita administrare de fluide intravenoase, allopurinol, bicarbonat.

Complicatiile leucemiilor

Hipogammaglobulinemia
Hipogammaglobulinemia alaturi de disfunctia limfocitelor T asociate cu leucemia limfocitica predispun pacientii la infectii severe. Cei care sunt suspiciosi de pneumonie sau septicemie necesita tratament cu globulina gamma parenteral profilactic.

Anemia
Anemia secundara afectarii liniei eritrocitare, sechestrarii splenice si anemiei hemolitice autoimune necesita administrare de concentrate eritrocitare.

Trombocitopenia
Cauza distrugerii plachetare este similara cu cea a anemiei.

Sindromul Richter
Transformarea Richter se refera la transformarea leucemiei limfocitice cronice intro forma mai severa de limfom limfocitic B. Pacientii prezinta scadere in greutate, febra, transpiratii nocturne, emanciere musculara si hepatosplenomegalie cu limfadenopatie. Infectiile cu virusul Epstein-Barr au un rol in aceasta transformare.

Prognosticul leucemiei

Prognosticul pacientilor cu leucemie limfocitica variaza in functie de stadiul la diagnostic si de prezenta sau absenta factorilor de risc. Supravietuirea dupa tratament este de 4,5 ani.
Pacientii cu leucemie limfocitica acuta sunt impartiti in 3 grupe de prognostic:

• bun - virsta peste 30 de ani, celule albe sub 30.000/microL, remisiune completa la 4 saptamini
• negativ - virsta peste 60 de ani, citogenetica (t9;22), precursori B, limfocite peste 100.000/ microL, lipsa remisiunii la 4 saptamini.
• Pentru leucemia mielocitica factorii negativi de prognostic cuprind citogenetica (t8;21), (t15;17), inversiunea 16 are prognosticul cel mai bun.