Leucemia acută limfoblastică la copil

Leucemia acută limfoblastică reprezintă proliferarea anormală a progenitorilor limfoizi la nivelul măduvei hematogene, sângelui și a situsurilor extramedulare. Leucemia acută limfoblastică reprezintă cel mai comun tip de cancer ce se întlnește în rândul copiilor și adulților tineri sub 20 de ani.

Hematopoieza are loc la nivelul măduvii osoase (hematogene) fiind localizată la nivelul osului spongios situat la nivelul metafizelor oaselor lungi și la nivelul oaselor late. Anomalii apărute în procesul de sinteză a leucocitelor pot duce la apariția leucemiilor.

Epidemiologie

Incidența leucemiei acute limfoblastice este de aproximativ 30 de cazuri la un milion de pacienți cu vârsta mai mică de 20 de ani, incidența maximă fiind înregistrată între 2 și 3 ani cu o incidență de peste 90 de cazuri la un milion de pacienți, cu scăderea numărului de cazuri la sub 30/un milion de pacienți după vârsta de 8 ani. Totuși, aceasta variază în funcție de rasă și grupuri etnice, o incidență mai crescută fiind întâlnită în cazul descendenților hispanici. O frecvență ușor mai crescută este întâlnită la băieți decât la fete (55% la 45%). În condițiile unui diagnostic precoce și a unui tratament prompt, rata de supraviețuire este de 80%, cu unele cazuri în care aceasta depășește 98%. (1-11)

Factori de risc ai apariției leucemiei acute limfoblastice a copilului

Leucemia acută limfoblastică apare ca urmare a interacțiunii unor factori endogeni, exogeni și ca urmare a susceptibilității genetice. Au fost identificați anumiți factori ce se asociază cu o creltere a riscului de apariție a leucemiei acute limfoblastice la copii:

• radiațiile ionizante, în special în timpul sarcinii (radiografiile efectuate gravidei în timpul sarcinii) sunt asociate cu un risc crescut de apariție a leucemiei acute limfoblastice;
• expunere postnatală la radiații (radioterapia efectuată pentru diferite afecțiuni în copilărie poate duce la o creștere a riscului de apariție a leucemiei acute limfoblastice la pubertate sau la adultul tânăr);
• unele chimioterapice utilizate în alte forme de cancere se pot asocia cu o creștere a riscului de leucemie acută limfoblastică după un anumit interval de timp de la folosirea acestora;
• diferite anomalii sau sindromae genetice: sindrom Down, neurofibromatoza de tip 1, sindrom Bloom, anemie Fanconi, sindromul Li-Fraumeni, mutații ale ambelor alele ale genelor MLH1, MSH2, MSH6, PMS2;
• expunere la carcinogeni: benzen, pesticide, anumiți solvenți organici, virusuri (virusul Epstein-Barr, HIV). (1, 3, 4, 7, 8)

Fiziopatologie

Leucemia acută limfoblastică survine ca urmare a apariției uneia sau a mai multor mutații la nivelul unui precursor limfoid care devine capabil de multiplicare necontrolată. Mutația poate apărea la nivelul precursorilor limfoizi B sau T, sau al precursorilor comuni, rezultând subtipuri diferite de leucemie acută limfoblastică. 80% din totalitatea leucemiilor acute limfoblastice sunt de tip B, iar 15-20% sunt cu celule tip T. (5, 7)

Manifestări clinice ale leucemiei acute limfoblastice la copil

Manifestările clinice ale leucemiei acute limfoblastice la copil sunt datorate proliferării limfocitelor la nivelul măduvei hematogene și datorită extensiei extramedulare a bolii. Simptomatologia este caracteristică anemiei, trombocitopeniei și neutropeniei, datorate afectării hematopoiezei.

• sindromul anemic se caracterizează prin paloare, astenie, anorexie, alterarea stării generale;
• sindromul hemoragipar se datorează trombocitopeniei și constă în apariția de peteșii și alte tipuri de hemoragii de intensitate variabilă, până la hemoragii importante meningocerebrale; peste 75% dintre pacienți prezintă o valoare a trombocitelor sub 100.000/mm³;
• sindromul infecțios este datorat neutropeniei și constă în febră ca urmare a infecțiilor ce apar la acești pacienți (angină eritematoasă, eritemato-pultacee, pneumonii, etc.)

Acumularea de blaști la nivelul situsurilor extramedulare duce la apariția unei simptomatologii specifice fiecărui situs implicat:

• hepatomegalia ce afectează până la două treimi dintre pacienți este frecvent asimptomatică, decelabilă prin examen clinic sau prin investigații imagistice;
• adenopatii multiple, indolore, ce pot fi generalizate, cu caracteristicile adenopatiilor maligne;
• invazia sistemului nervos central este rară de la debut, dar reprezintă un factor de prognostic negativ; atunci când este prezentă se caracterizează prin cefalee, vertij, diplopie, convusii, vărsături;
• manifestările osteoarticulare se caracterizează prin dureri osoase, artralgii;
• infiltrarea timusului cu celule neoplazice duce la hipertrofia acestuia, ce poate determina compresiune la nivelul structurilor din mediastin, în special compresie pe vena cavă superioară ce determină apariția edemului în pelerină;
• infiltrarea testiculară duce la tumefierea bilaterală a testiculelor, dureroasă;
• rareori pot fi afectate și alte situsuri extramedulare (ochi, rinichi, vezică urinară, pancreas) sau pot fi prezente manifestări endocrinologice; hipercalcemia poate fi prezentă alături sau în absența durerilor osoase.

Uneori, durerile osoase pot fi severe, iar formula leucocitară poate fi în limite normale sau ușor crescute, ceea ce poate duce la întârzierea diagnosticului de leucemie acută limfoblastică. În absența unei formule leucocitare modificate la un copil cu dureri articulare poate fi suspectată o artrită juvenilă idiopatică (în acest caz fiind indicat tratamentul cu corticosteroizi). Un examen clinic atent și investigațiile imagistice pot conduce către diagnosticul corect. (1, 5, 6, 9, 10, 11)

Diagnostic

Hemoleucograma completă și formula leucocitară sunt esențiale pentru diagnosticul leucemiei acute limfoblastice la copil. Frecvent, anemia este întâlnită în cazul copiilor cu leucemie acută limfoblastică, la peste 80% dintre aceștia. Anemia severă, cu o valoare a hemoglobinei mai mică decât 7 g/dL este prezentă la 40% dintre pacienți. Neutropenia reprezintă scăderea numărului de neutrofile, iar în leucemia acută limfoblastică, neutropenia severă cu o valoare absolută a neutrofilelor de sub 500 neutrofile/mm³ este deseori întâlnită. Scăderea numărului de neutrofile este asociată cu creșterea susceptibilității la infecții. În ceea ce privește formula leucocitară, formele aleucemice (< 10.000 leucocite/mm³) sunt cele mai întâlnite, fiind prezente la peste 50% din pacienți. 30% dintre pacienți au la momentul diagnosticului între 10.000 și 50.000 leucocite/mm³, iar aproximativ 17% dintre pacienți prezintă peste 50.000 leucocite/mm³.

Examinările biochimice urmăresc determinarea nivelului lactat dehidrogenazei (LDH), acidului uric, ureei, creatininei, ionogramei, pH-ului, glicemiei, precum și a transaminazelor hepatice (TGP, TGO).

Biopsia medulară și medulograma sunt investigații necesare pentru diagnosticul de leucemie acută limfoblastică a copilului. De cele mai multe ori recoltarea se face de la nivelul crestei iliace. Prezența a mai mult de 5% limfoblaști la examinarea frotiului medular este sugestivă pentru diagnosticul leucemiei acute limfoblastice. Puncția lombară este de utilitate pentru analiza lichidului cefalorahidian pentru a evidenția prezența limfoblaștilor la acest nivel (infiltrarea leucemică a sistemului nervos central).

Analiza cromozomială poate releva anomalii cromozomiale numerice sau structurale ale cromozomilor celulelor leucemice.

Ecografia testiculară este folosită pentru a evalua prezența infiltrării testiculare, iar radiografia toracică poate fi folosită pentru decelarea adenopatiilor mediastinale.

Factorii de prognostic negativi pentru pacienții cu leucemie acută limfoblastică sunt:

• pacienții cu leucemie acută limfoblastică cu vârsta mai mică de un an sau mai mare de 10 ani prezintă un prognostic negativ;
• leucocitoză mai mare de 50.000 leucocite/mm³ la diagnostic;
• leucemie testiculară;
• leucemie la nivelul sistemului nervos central;
• prezența unor anomalii cromozomiale (ex. translocație (9;22));
• răspuns suboptimal la medicația de inducție (absența răspunsului la medicația de inducție sau boală reziduală minimă). (1, 2, 3, 6, 9, 11)

Tratamentul leucemiei acute limfoblastice

Tratamentul leucemiei acute limfoblastice este predominant chimioterapic, dar uneori pot fi utilizate și diferite tipuri de intervenții chirurgicale. În principal, tratamentul leucemiei acute limfoblastice la copil urmează mai multe etape: faza de inducție, prevenția infiltrării la nivelul sistemului nervos central, faza de consolidare și intensificare, faza de menținere.

Faza de inducție reprezintă prima fază ce este inițiată după diagnosticul de leucemie acută limfoblastică și durează în medie 4-6 săptămâni. Scopul acestei faze este ca la sfârșitul celor 4-6 săptămâni să se obțină remisiunea completă (absența simptomatologiei și a semnelor clinice, normalizarea hemoleucogramei și a formulei leucocitare și absența limfoblaștilor la medulogramă). În această fază sunt folosite o combinație de 4 medicamente: corticosteroizi (prednison sau dexametazonă), asparaginază, vincristină și o antraciclină (doxorubicin sau daunorubicin). Această combinație de medicamente duce la obținerea remisiunii după faza de inducție la 95% dintre copiii cu leucemie acută limfoblastică.

Profilaxia leucemiei în sistemul nervos central este efectuată deoarece chimioterapicele nu pot străbate bariera hematoencefalică, iar celulele leucemice aflate la acest nivel nu vor fi afectate de chimioterapia standard. Sunt folosite chimioterapice administrate intratecal, radioterapie sau creșterea dozelor chimioterapicelor administrate sistemic, iar de cele mai multe ori sunt folosite combinații între toate aceste metode.

Faza de consolidare urmează fazei de inducție, după obținerea remisiunii și este folosită pentru a eradica boala reziduală submicroscopică. În absența acestei faze, s-a constatat că are loc o reapariție a leucemiei în 1-2 luni. Această fază are o durată de 6-9 luni și sunt folosite 6-mercaptopurina, metotrexat, vincristină.

Faza de întreținere este ultima fază a tratamentului și are o durată de 2,5-3 ani, și presupune administrarea zilnică de 6-mercaptopurină și administrarea intermitentă de metotrexat.

Transplantul de celule stem este opțiunea rezervată pacienților ce nu răspund la terapia de inducție, celor ce suferă recăderi în timpul tratamentului, sau a pacienților care suferă o recădere la un an după încheierea tratamentului chimioterapic. (1, 2, 3, 5, 9, 10, 11)