Intoxicația cu antidiabetice orale (supradoza, efecte adverse, complicații, precauții)

Antidiabeticele orale cuprind mai multe clase de medicamente cu rol în reglarea nivelului glicemiei, destinate în principal diabetului zaharat de tip 2, cea mai frecventă formă de diabet la nivel global. Cauzele apariţiei sale sunt alterarea treptată a secreţiei de insulină şi instalarea insulinorezistenţei, adică scăderea răspunsului diverselor ţesuturi la acţiunea insulinei. (1)

Federaţia Internaţională a Diabetului menţionează că în 2019 existau 463 de milioane de pacienţi cu diabet cu vârste între 20-79 ani în întreaga lume, iar cifrele sunt în creştere continuă. (3) Din acest motiv necesitatea recunoaşterii tabloului clinic din intoxicaţia cu antidiabetice orale este tot mai importantă atât pentru cadrele medicale cât şi pentru pacienţi.

Ce sunt antidiabeticele orale şi cum funcţionează ?

În principiu, ele sunt împărţite în două mari categorii în funcţie de mecanismul de acţiune:

• Antidiabetice hipoglicemiante – sulfonilureicele şi meglitinidele
• Antidiabetice antihiperglicemiante – biguanidele, tiazolidindionele şi inhibitorii alfa-glucozidazei.

1. Sulfonilureicele

Primele antidiabetice sintetizate în jurul anului 1920, și probabil cel mai frecvent prescrise. Fac parte din prima linie de opţiuni terapeutice la pacienţii care nu au prezentat ameliorări ale glicemiei în urma tratamentului nonfarmacologic şi nu sunt obezi. Din această clasă fac parte următorii compuşi: glibenclamid, glipizide, glyburide, gliclazide, glimepiride. Ei se ataşează de un receptor specific de pe suprafaţa celulelor beta pancreatice şi închid canalele membranare de K+ ATP-dependente ceea ce duce la diminuarea efluxului de K+din celule şi depolarizarea membranei celulare. Apoi se deschid canalele de Ca+ voltaj dependente ce stimulează eliberarea insulinei din granulele preformate aşezate imediat în vecinătatea membranei celulare. Astfel creşte secreţia de insulină. (2, 4)

Sulfonilureicele au şi efecte extrapancreatice precum: creşterea sensibilităţii periferice la insulină şi reducerea producţiei hepatice de glucoză. (1)

Concentraţia plasmatică atinge nivelul maxim în 1-8 h de la administrare, în funcţie de compus. Timpul de înjumătăţire variază între 2-10 h, iar durata de acţiune a medicamentelor este în medie 24 h.

Există o serie de precauţii şi contraindicaţii în ceea ce priveşte iniţierea tratamentului cu sulfonilureice. E bine de ştiut că se leagă într-o procent mare de proteinele plasmatice şi pot influenţa acţiunile altor medicamente precum warfarina. Nu se administrează în sarcină, diabet zaharat de tip 1, cetoacidoză diabetică, insuficienţă hepatică sau renală, evitându-se complet când rata filtrării glomerulare scade sub 40ml/min. Exceptând incapacitatea de metabolizare şi eliminare, mai sunt implicaţi şi alţi factori de risc în intoxicaţia cu sulfonilureice, precum: vârsta peste 65 ani, aport caloric inadecvat, tratament simultan cu beta-blocante sau insulină.

Efectul principal al acumulării de sulfonilureice în organism este hipoglicemia, iar răsunetul clinic al acesteia se reflectă în neuroglicopenie şi stimularea secreţiei de hormoni contrareglatori.

Cele mai întâlnite semne şi simptome sunt:

• fatigabilitate,
• ameţeală,
• confuzie,
• hipoestezie,
• transpiraţii,
• tahicardie,
• diaree,
• flatulenţă.

Pacientul devine simptomatic când glicemia scade sub valoarea de 40 mg/dl. În cazuri severe apar hemipareze, afazie, hipotensiune arterială, acidoză metabolică, colaps cardiovascular.

Tratamentul intoxicaţiei cu sulfonilureice

• cărbune activ, dacă de la ingestie nu au trecut mai mult de 2 h,
• dextroză 10% i.v dacă apar simptome sau pacientul este asimptomatic, dar cu glicemia sub 60mg/dl. Se mai poate administra şi în bolus, la concentraţii de 25% sau 50% sau sub formă de suplimente orale,
• octreotide i.v sau subcutanat, 50-100 micrograme la 8 h, timp de 24-48 h pentru pacienţii refractari la dextroză. (4, 5)

2. Meglitinidele (nateglinide, repaglinide) 

Au acelaşi mecanism de acţiune cu sulfonilureicele, dar au fost sintetizate pentru a evita hiperglicemia din timpul meselor. Atunci ficatul îşi creşte producţia de glucoză şi e nevoie de stimularea secreţiei de insulină la pacienţii cu diabet. Sunt administrate cu puţin timp înainte de masă, iar vârful concentraţiei plasmatice este atins în medie într-o oră. Se leagă în procent mare de proteinele plasmatice, durata de acţiune este de 4-5 h, iar timpul de înjumătăţire este de 30 min.

Datorită duratei mai scurte de acţiune, în eventualitatea unei intoxicaţii, riscul de hiporglicemie prelungită este mult mai redus decât în cazul sulfonilureicelor. De altfel, în literatura de specialitate sunt puţine raportări legate cu supradozajul cu meglitinide.

Printre semnele şi simptomele consemnate se numără:

• transpiraţii,
• fatigabilitate,
• alterarea statusului mental,
• cefalee,
• convulsii şi se consideră că durează mai puţin de 8 h.

Tratamentul intoxicaţiei cu meglitinide 

Se bazează pe principii similare cu cel descris la intoxicaţia cu sulfoniluree, cantităţile de dextroză şi cărbune activ administrate fiind aceleaşi. Singura diferenţă este renunţarea la octreotide, deoarece nu apar hipoglicemii refractare sau prelungite. (4)

3. Biguanidele, cu singurul reprezentant rămas în uz al clasei, metforminul

Au fost introduse în 1958. Ele acţionează asupra unei proteine speciale numite protein kinaza AMPc-ului implicată în procese de semnalizare ale diverselor celule asupra cărora acţionează insulina. Astfel creşte sensibilitatea hepatică la insulină şi scade producţia de glucoză sau degradarea glicogenului la nivel local. De asemenea este stimulată şi captarea glucozei de către muşchi şi ţesut adipos. Toate aceste fenomene ajută la evitarea creşterii glicemiei în perioadele postprandiale. În principiu, metforminul este dedicat pacienţilor cu diabet zaharat care sunt şi obezi. Absorbţia medicamentului este completă în 6 h, nu se leagă de proteinele plasmatice, iar timpul de înjumătăţire este între 2-5 h. Se elimină preponderent renal, în aproximativ 24 h. (2)

Nu se recomandă utilizarea lui în insuficienţa renală cronică cu rata filtrării glomerulare sub 30ml/min, boli hepatice, consum de alcool, acidoză metabolică, stări patologice ce predispun la hipoxie. Se întrerupe administrarea dacă e nevoie de explorări imagistice cu substanţe de contrast, în special iodate.

Intoxicaţia cu metformin este cea mai frecventă formă de intoxicaţie cu antidiabetice orale, ansamblul de simptome primind denumirea de acidoză lactică asociată metforminului (MALA). Cauzele acesteia sunt supradozajul, acumularea medicamentului în organism în insuficienţa renală, scăderea utilizării glucozei şi creşterea producţiei de lactat la nivel hepatic.

Clinic, întâlnim:

• dureri abdominale,
• diaree,
• vărsături,
• agitaţie,
• confuzie sau letargie,
• tahipnee,
• hipotensiune,
• hipotermie,
• aritmii ventriculare
• şi chiar şoc.

Toate acestea sunt cauzate de acidoza lactică, nivelul glicemiei fiind doar uşor spre moderat scăzut.

Tratamentul intoxicaţiei cu metformin

Este în principal suportiv, având drept obiective normalizarea pH-ului, eliminarea metforminului absorbit şi suportul cardiovascular. Deoarece o mare cantitate rămâne în intestin chiar şi la mult timp după ingestie, cărbunele activ poate fi folosit pentru decontaminare. S-a recomandat şi administrarea de bicarbonat de sodiu în doză iniţială de 1-2mEq/kg, însă trebuie realizată cu prudenţă deoarece cantităţi prea mari pot agrava acidoza intracelulară. De un real ajutor este hemodializa cu soluţie tampon de bicarbonat ce restabileşte echilibrul acido-bazic şi valorile serice normale de Na+şi K+ şi elimină atât lactatul cât şi metforminul din plasmă. (4)

4. Tiazolidindionele (rosiglitazonă, pioglitazonă) 

Sunt agonişti ai PPAR-gama, un receptor nuclear din celulele hepatice, adipoase, musculare striate ce determină transcripţia unor gene ce cresc sensibilitatea la insulină. Medicamentele sunt absorbite rapid dacă se administrează postprandial, atingând o concentraţie plasmatică maximă în 1-2h. Ambele sunt metabolizate hepatic. Rosiglitazona se excretă renal, iar pioglitazona la nivel biliar. Sunt evitate în boli hepatice severe, antecedente de hematurie, sarcină, insuficienţa cardiacă de clasele III şi IV NYHA (5).

Tabloul clinic în intoxicaţia cronică cu tiazolidindione cuprinde:

• anorexie,
• greaţă,
• disconfort abdominal,
• icter scleral,
• fatigabilitate,
• dispnee.

Rareori în intoxicaţia acută pot apărea semne de insuficienţă hepatică. Nu există dovezi că ar fi asociată cu hipoglicemie.

Tratamentul e în mare parte suportiv, neexistând agenţi specifici.

5. Inhibitorii de alfa-glucozidază (acarboza, miglitol)

Acestea reduc glicemia postprandială prin scăderea scindării oligozaharidelor la nivel intestinal şi implicit scăderea absorbţiei glucozei. Timpul de înjumătăţire este de 24-100 min şi se elimină prin fecale sau renal. Sunt contraindicate în cetoacidoza diabetică, ciroză hepatică, boli inflamatorii intestinale, obstrucţii sau tulburări de absorbţie intestinală.

Simptomatologia din intoxicaţii cuprinde:

• flatulenţă,
• dureri abdominale,
• diaree.

Şi în aceste cazuri tratamentul este doar suportiv. (4)

Alte clase de antidiabetice orale sunt:

• inhibitorii de dipeptidil-peptidază-4 (sitagliptin, saxagliptin, etc.) care în supradozaj pot provoca edeme, cefalee, hipoglicemie, insuficienţă renală acută, pancreatită acută.
• inhibitorii de SGLT2 (cotransportorul membranar de sodiu şi glucoză 2) - dapagliflozin, canagliflozin - a căror concentraţie serică crescută poate provoca disfuncţie renală, hiperfosfatemie, hipovolemie, greaţă, etc.

Principii de monitorizare a tratamentului cu antidiabetice orale

• Înainte de iniţierea terapiei cu metformin se dozează hemoglobina, indicii eritrocitari, funcţia renală şi apoi cel puţin o dată pe an,
• În terapia cu pioglitazone se măsoară periodic AST, ALT, LDH, bilirubina totală,
• La pacienţii sub tratament cu sulfonilureice suntem atenţi la semne de hipoglicemie, funcţie hepatică alterată, creştere ponderală,
• Pentru cei ce primesc acarboză se monitorizează transaminazele şi creatinina serică la fiecare 3 luni în primul an,
• În terapia cu inhibitori de SGLT2 se verifică frecvent funcţia renală şi valoarea LDH. (5)