Intoxicația acută cu beta-blocante

Intoxicația se definește ca prezența semnelor și simptomelor asociate unei expuneri la o substanță, care odată intrată în organism, produce un efect dăunător asupra structurilor și funcțiilor unui organism normal. (3, 4)

Prevalența ridicată a bolilor cardiovasculare, domeniul extins de utilizare a beta-blocantelor și accesul facil la aceste medicamente au determinat creșterea incidenței intoxicațiilor voluntare sau involuntare prin ingestie, Propranololul fiind cel mai frecvent beta-blocant utilizat în tentativele de suicid la nivel global. Din aceste motive, este important să recunoaștem precoce semnele unei astfel de intoxicații. [8, 5]

Date generale despre beta-blocante

Utilizarea beta-blocantelor în practica medicală s-a extins, ceea ce rezultă implicit în incidența mai mare a intoxicațiilor acute cu acești compuși. Intoxicațiile cu beta-blocante au un grad ridicat de mortalitate și morbiditate. (6, 7)

Agenții beta-blocanți se împart în trei mari categorii:

Blocante semiselective beta2 și beta1:

• fără activitate simpaticomimetică intrinsecă: Propranolol, Timolol, Sotalol, Nadolol, Bupranolol;
• cu activitate simpaticomimetică intrinsecă: Oxprenolol, Alprenolol, Pindolol, Penbutolol, Carteolol.

Blocante selective beta1 (numiți și cardioselectivi):

• fără activitate simpaticomimetică intrinsecă: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Esmolol, Nebivolol;
• cu activitate simpaticomimetică intrinsecă (AȘI): Acebutolol, Celiprolol.

Blocante selective beta2 : Butoxamina (1, 2)

Distribuția și funcția receptorilor beta-adrenergici

Acești compuși se numesc beta-blocante deoarece blochează receptorii beta, antagonizându-i. Un agonist este o substanță care se leagă de un receptor pentru a genera un răspuns celular. Un antagonist este o substanță care acționează contrar și blochează generarea răspunsului biologic. Receptorii sunt zone țintă prezente la nivelul celulelor care, atunci când sunt activate de un agonist, conduc la un răspuns celular. Receptorii sunt proteine macromoleculare localizate în membrana plasmatică. S-a demonstrat existența a mii de receptori la nivelul unei singure celule. Receptorii adrenergici au fost clasificați pe baza răspunsului lor la agoniștii și antagoniștii sistemului nervos simpatic în receptori a adrenergici, b adrenergici și dopaminergici. Cei β adrenergici au fost clasificati la rândul lor în trei subtipuri β1, β2 si β3. (5)

Receptorii β1 adrenergici

• Predomină în miocard, nodulul sino-atrial și sistemul de conducere ventricular, mediază efectele catecolaminelor la nivelul miocardului și prezintă sensibilitate în egală măsură la adrenalină și noradrenalină (ceea ce îi deosebește de receptorii β2 adrenergici). Receptorii β1 cardiaci reglează frecvența cardiacă și/sau contractilitatea miocardului (cresc cronotropismul și inotropismul), dar în condiții de stres, în prezența adrenalinei eliberate, stimularea receptorilor β2 poate contribui adițional la creșterea inotropismului.
• Se găsesc în zone ale globilor oculari responsabile de secreția umorii apoase (stimulează producerea umorii apoase), la nivelul aparatului juxtaglomerular de la nivelul rinichilor (stimularea receptorilor β1 determină eliberarea de renină plasmatică), în țesutul adipos (lipoliză) și în proporție limitată în țesutul bronșic.

Receptorii β2 adrenergici
Sunt localizați în musculatura netedă a vaselor sangvine din piele, mușchi, mezenter și în musculatura netedă bronsică (vasodilatație și relaxare bronsică). Ei sunt mult mai sensibili la acțiunea epinefrinei față de cea a norepinefrinei.
Se mai găsesc la nivelul mușchilor scheletici (glicogenoliză, captarea de K+), țesuturile secretoare de insulină din pancreas, ficat (glicogenoliză și gluconeogeneză) – în proporție limitată sunt prezenți și la nivelul miocardului și arterelor coronare mari. (5)

Blocantele semiselective au următoarele efecte farmacodinamice:

La nivelul cordului:

• deprimă conducerea impulsului la nivelul nodulilor sino-atrial și atrio-ventricular;
• scad debitul cardiac;
• scad frecvența cardiacă;
• scad forță de contracție a cordului;
• scad consumul de oxigen la nivel miocardic.

La nivelul vaselor - cresc rezistența periferică vasculară.

La nivelul sistemului renină angiotensina aldosteron - scad nivelul reninei plasmatice.

La nivelul aparatului respirator - bronhoconstricție.

La nivel ocular - scad presiunea intraoculară.

Efecte metabolice:

• inhibă efectele glicogenolitic și lipolitic al catecolaminelor;
• cresc nivelul plasmatic al trigliceridelor și scad HDL colesterol plasmatic, determinând aterogeneza. (1, 2)

Indicațiile beta-blocantelor

Printre indicațiile acestor medicamente, menționăm: angina pectorală cronică stabilă, infarct miocardic asociat cu hipertensiune arterială, hipertensiune arterială, feocromocitom, migrena, tremor esențial benign, tahiaritmii. (2, 5)

Blocantele selective au aceleași indicații și efecte ca și blocantele semiselective, cu precizarea că, prezentând selectivitate asupra receptorilor beta1, fără a influența receptorii beta2 adrenergici, pot fi indicați și în cazul pacienților care au ca afecțiune asociată astmul bronșic. (1, 2)

Comportamentul farmacocinetic al blocantelor beta-adrenergice este dependent și de solubilitatea acestora în grăsimi: cele cu liposolubilitate crescută, sunt metabolizate preponderent la nivelul ficatului, în timp ce compușii hidrosolubili (cu liposolubilitate mică) sunt eliminați prin urină, în forma aproape neschimbată, fiind puțin metabolizați. (3, 5)

Semne și simptome

Ținând cont de efectele beta-blocantelor asupra organismului, putem deduce astfel că toxicitatea acestor compuși se exprimă prin manifestări cardio-vasculare, respiratorii, afectarea sistemului nervos central, dereglări metabolice. Manifestările clinice pe care le determină intoxicația acută cu beta-blocante depind de cantitatea de toxic ingerată, de ingestia concomitentă a altor toxice, de sensibilitatea individuală la aceste medicamente, de prezența comorbidităților. (3, 4, 5)

Manifestări clinice:

• la nivel cardio vascular: bradicardie sinusală, hipotensiune, bloc de ramură, prelungirea conducerii atrioventriculare, șoc cardiogen, insuficiență cardiacă congestivă, asistolie și foarte rar tahicardie sinusală;
• la nivel respirator: bronhospasm, edem pulmonar acut, stop respirator;
• la nivel metabolic: hipoglicemie;
• la nivel nervos: delir, halucinații, convulsii, pierderea conștienței, coma, halucinații, psihoză;
• afectare vizuală;
• la nivel digestiv: dureri abdominale;
• cianoza. (3, 4)

Se descriu trei forme clinice de intoxicație:

• formele ușoare în care pacientul este asimptomatic;
• formele medii în care pacientul prezintă hipotensiune arterială usoarã (tensiune arteriala sistolica > 80 mmHg si /sau bradicardie < 60 bãtãi /minut), slãbiciune, vertij si confuzie usoarã;
• formele severe caracterizate prin prezenta de hipotensiune arterialã severã (tensiune arteriala sistolica < 80 mm Hg, bradicardie < 60 bătăi /minut) , șoc, colaps cardio vascular, depresie respiratorie până la apnee, coma, convulsii și hipoglicemie.

Simptomele pot apărea între 20 de minute și 2 ore de la ingestie.

Diagnostic

Electrocardiograma poate evidenția:

• bradicardie sinuală (mai puțin de 60 bătăi/minut);
• tulburări de conducere intrasinusală;
• dispariția undelor P;
• tulburări de conducere intraventriculară cu alungirea intervalului PR;
• lărgirea QRS;
• tulburări de repolarizare ventriculară cu alungirea intervalului QT prin efect stabilizant de membrană.

Radiografie toracică – pentru cazurile cu edem pulmonar acut
Edemul pulmonar acut reprezintă acumularea de lichid din capilarele pulmonare in interstițiul pulmonar și apoi în spațiile alveolare și bronșiole, ceea ce rezultă într-o creștere a conținutului de apă extravascular pulmonar.
În cazul asocierii unui edem pulmonar acut, se va observa pe o radiografie toracică următorul aspect: opacități infiltrative și alveolare, perihilare, cu aspect de „aripi de fluture”, fără contur net, uneori confluente.

Analize de laborator

• hipoglicemie;
• hiperpotasemie;
• creatinina serică crescută;
• transaminaze (TGO, TGP) crescute;
• dozarea beta-blocantelor în sânge (dezavantajul este că nu s-a stabilit o corelație între concentrația sanguină și toxicitate). (3)

Având în vedere semnele clinice majore, de cele mai multe ori se impune diagnosticarea diferențială a formelor severe de intoxicație cu beta-blocante cu:

• intoxicația cu blocante de canale de calciu;
• alte come toxice convulsivante (cu clonidină, digitală, cocaină, carbamați, substanțe hipoglicemiante);
• alte cauze de hipoglicemie;
• alte cauze de șoc;
• come convulsivante de cauză neurologică. (3, 5)

Tratament

Scopul principal în intoxicațiile severe cu beta-blocante îl reprezintă stabilizarea pacientului, cel mai important lucru fiind restabilirea perfuziei către organele și sistemele vitale prin creșterea debitului cardiac, urmărind ameliorarea activității miocardului (fracție de ejecție = 50%, tensiune arterială sistolică = 90 mmHg, QRS < 120 ms), rezolvarea acidozei, euglicemie, menținerea unui debit urinar 1-2 ml/kg/oră, ameliorarea neurologică. (5)

1. Măsuri de stabilizare:

• permebilizarea căilor aeriene, asistarea respirației și suportul circulației – ABC-ul - primul pas în managementul pacienților intoxicați acut;
• asigurarea unei linii de acces venos;
• monitorizare cardiacă;
• pulxosimetrie;
• hipotensiunea și bradicardia, principalele simptome ale pacientului intoxicat cu beta blocante, vor fi remediate prin: așezarea pacientului în poziție Trendelenburg; administrare de Atropina 0, 5 – 1 mg intravenos, repetat la interval de 3-5 minute până la atingerea dozei maxime de 3 mg (poate avea efect limitat deoarece hipotensiunea e cauzată în principal de deprimarea miocardică globală și nu tonusului vagal crescut); administrarea de agenți vasopresori, ca Adrenalina 1 mcg/minut intravenos sau Dopamina 2-5 mcg/kg corp/minut intravenos, doza putând fi crescută până la 5 -10 mcg/kg corp minut (administrarea de catecolamine încearcă antagonizarea competitivă a beta-blocantului la nivelul receptorului sau creșterea cAMP-ului și stimularea influxului de calciu prin alte canale). (3, 4, 5)

2. Tratamentul specific
Antidotul este Glucagon 2 – 5 mg intravenos, doza inițială, urmată de 2-5 mg/oră. Glucagonul este un hormon sintetizat de celulele alfa din insulele Langerhans pancreatice, având efect asupra mușchiului cardiac prin stimularea unei proteine G, care va activa adenilat ciclaza, cu efect inotrop pozitiv. (1, 2) Se poate asocia Adrenalina, intravenos, 0, 5-10 mg/oră, antagonizând bradicardia, hipotensiunea și asistolia. (3, 4, 5)

3. Lavaj gastric, dacă pacientul este adus în unitatea de primiri urgențe în primele două ore de la ingestie.

4. Administrarea de cărbune activat, 1g/kg/corp, în prize repetate

5. Hemoperfuzie și dializa, în cazul în care se demonstrează că pacientul a ingerat Atenolol, Sotalol, Nadolol, Acebutol, betablocante care se leagă foarte puțin de proteinele plasmatice.

6. Tratament de susținere

• În cazul în care bradicardia nu răspunde la terapia farmacologică (ex. Atropina), se recurge la pacing cardiac (cardiostimulare electrică) sau în cazul în care pacientul prezintă torsada vârfurilor, rezistentă la administrarea de sulfat de magneziu. Pacingul cardiac poate fi eficient în creșterea ratei de contracție miocardică. Captura electrică nu poate fi întotdeauna realizată cu succes și chiar și atunci când aceasta reușește, tensiunea arterială nu este întotdeauna restabilită. Prin urmare, pacingul cardiac trebuie rezervat pacienților cu bradiaritmie care nu au răspuns la mijloacele farmacologice enunțate mai sus. Frecvența optimă de pacing este probabil, 50-60 bătăi pe minut.
  
• În cazul în care hipotensiunea arterială este rezistentă se poate recurge la balon de contrapulsație aortică.
  
• În cazul în care apare disociația electromecanică se administrează clorură de calciu lent intravenos – 100 – 1000 mg soluție de 10 %.
  
• Se administrează fluide, pentru combaterea hipotensiunii.
  
• Se administrează aminofilina pentru a antagoniza bronhospasmul.
  
• Administrarea de insulină/glucoză - utilizarea insulinei, cu precauție, pentru a evita hipoglicemia și hipopotasemia, poate crește inotropismul și cronotropismul cardiac). Sunt necesare monitorizarea atentă a glicemiei (la 30-60 minute), a nivelului de potasiu (2, 8-3, 2 mEq/L), magneziul seric și fosfat (corectarea lor la nevoie). Se recomandă administrarea unei doze inițiale de 10 U de insulină în bolus iv (împreună cu 25 mg glucoza), urmată de o perfuzie cu ritmul de 0, 1-2, 5 U/kg/h iv (cele mai utilizate doze fiind 0, 5-1 U/kg/h iv) și bolusuri frecvente de glucoză (sau infuzie de glucoză 10-75 g/h) pentru menținerea glicemiei la valori de 100-250 mg/dL sau 5, 5-14 mmol/L (euglicemie). Unii autori recomandă administrarea de insulină normală în doză de 1U/kg în bolus (pentru saturarea receptorilor) urmată de administrarea de insulină cu ritmul de 0, 5 U/kg/oră, titrată la fiecare 30 de minute pentru a obține efectele dorite pe contractilitatea miocardică și tensiunea arterială.
  
• Amrinona (inhibitor de fosfodiesterază) are avantajul de a crește inotropismul, dar produce vasodilatație, de aceea trebuie utilizată împreună cu un alt agent vasopresor. Poate exacerba ischemia miocardică. Doza inițială este 0, 75 mg/kg corp iv, urmată de o perfuzie continuă în ritm de 5-10 mcg/kg/min. Adițional se mai poate administra un bolus (egal cu doza initială), la 30 minute de la începutul terapiei.
  
• Convulsiile care apar în intoxicațiile cu beta-blocante pot fi determinate fie de hipoglicemia secundară inhibării glicogenolizei și va fi combătută prin administrare de ser glucozat hiperton rapid intravenos, fie de traversarea barierei hemato-encefalice a beta-blocantelor, iar în acest caz tratamentul va necesita administrarea de benzodiazepine. Cel mai frecvent se utilizează Diazepam la adult în doză de 0. 10 mg/kg iv în 2 minute, se poate repeta la 5-10 minute; la copii, în doză de 0. 2-0. 5 mg/kg iv în 2 min, se poate repeta la 5-15 minute.
  
• Sulfatul de magneziu actionează ca un agent antiaritmic și este utilizat în tratamentul torsadei de vârfuri din intoxicația cu sotalol. Doza utilizată este de 2 g iv în 1-2 minute, urmată de o a doua doză de 2 g în bolus și infuzie continuă cu ritmul de 3-20 mg/minut la pacienții care nu au răspuns la bolusul inițial sau cu aritmii recurente. (3, 4, 5)

Complicații

Colapsul cardiovascular apare ca urmare a scăderii tensiunii arteriale sistolice sub 80 mm Hg, cu scăderea debitului cardiac, ceea ce duce la scăderea cantității de sânge ce ajunge la creier și în periferie. Ca simptome ale colapsului cardiovascular, se evidențiază: răcirea extremităţilor, transpiraţie rece, cianoza, puls rapid şi imperceptibil, scăderea tensiunii arteriale sistolice sub 80 mmHg, oligurie şi anurie. Medicul trebuie sa intervină de urgență pentru menținerea funcțiilor vitale ale pacientului.

Disociația electromecanică, cunoscută și sub denumirea de activitate electrică fără puls, este caracterizată prin prezența activității electrice, dar fără o contracție miocardică efectivă. Diagnosticul se pune pe baza monitorizării electrocardiografice, fiind un ritm non-socabil. În această situație, medicul trebuie să urmeze un protocol de resuscitare, concomitent cu înlăturarea posibilelor cauze, astfel încât se încearcă salvarea vieții pacientului. Rata de supravieţuire a pacienţilor cu activitate electrică fără puls este foarte mică dacă afecţiunea de bază nu este identificată sau nu poate fi tratată. Dacă ritmul iniţial este de activitate electrică fără puls, se încep manevrele de resuscitare cu raportul dintre compresiile toracice şi ventilaţiile mecanice de 30:2. Căile aeriene trebuie sa fie securizate cât mai rapid pentru a permite ventilaţia mecanică, însă fără a întrerupe manevrele de resuscitare. După 2 minute de resuscitare cardio–pulmonară se reevaluează ritmul cardiac. Dacă nu este prezent niciun ritm sau nu este nicio modificare a acestuia, se efectuează în continuare resuscitarea. Dacă este prezent un ritm organizat se încearcă palparea pulsului. În cazul în care în cursul resuscitării activității electrice fără puls ritmul se schimbă (de exemplu în fibrilație ventriculară), trebuie urmat protocolul de resuscitare al ritmului nou descoperit, respectiv al fibrilației ventriculare. (3, 9, 10)