Intoleranța ereditară la fructoză

Intoleranța ereditară la fructoză se găsește sub diferite denumiri:

• fructozemia,
• deficiența enzimei fructozo-1-fosfat aldolază,
• deficiența enzimei fructozo- 1,2- bifosfat aldolază de tip B,
• deficiența enzimei aldolaza de tip B.

Intoleranța ereditară de fructoză este o afecțiune congenitală autozomal recesivă, cauzată de mutația genei care codează sinteza enzimei aldolază de tip B (ALDOB; 612724), localizată la nivelul cromozomului 9q31.1 . Această mutație reduce activitatea enzimatică a aldolazei de tip B, exprimată în principal la nivel hepatic, dar care se poate găsi și în celulele intestinale și renale. Rolul aldolazei este de a scinda fructoza fosforilată (fructozo-1-fosfat) în gliceraldehidă și dihidroxiacetonfosfat. Astfel capacitatea organismului de a metaboliza fructoza este dramatic afectată, rezultând acumularea fructozei la nivelul celulelor hepatice sub formă de fructozo-1-fosfat. (1), (2)

Acumularea în citoplasmul hepatocitului a fructozo-1-fosfatului conduce la sechestrarea consecutivă a fosfatului anorganic și activarea adenozin monofosfat (AMP) deaminazei care catalizează ireversibil dezaminarea AMP la IMP (inozin monofospat), iar adenina este convertită în acid uric. Consecutiv se modifică dramatic raportul dintre AMP și adenozin trifosfat (ATP), depleția tisulară de ATP fiind o urmare a degradării masive a acidului uric și a imposibilității regenerării rezervelor de ATP (procesul de fosforilare oxidativă de la nivelul mitocondriilor- uzinele de energie ale celulei- nu poate avea loc în absența fosfatului anorganic, care este sechestrat în citoplasmă). Disponibilitatea scăzută a ATP-ului la nivelul țesuturilor hepatice afectează gluconeogeneza (cauzând hipoglicemie și vărsături) și sinteza proteică (cauzând reducerea producției factorilor de coagulare și a altor proteine cu rol vital pentru organism). (1), (3), (4)

Imposibilitatea fructozei de a fi scindată în gliceraldehidă și dihidroxiacetonfosfat, care participă la procesele de glicoliză și gluconeogeneză, perturbă homeostazia metabolismului glucidic. Astfel se explică hipoglicemia și acidoza metabolică care însoțesc intoleranța ereditară la fructoză. Degradarea intensă a acidului uric ar putea explica hiperuricemia obictivată clinic. De asemenea, competiția dintre urat și lactat pentru excreția renală este considerată responsabilă de apariția acidozei lactice.

O altă consecință a concentrațiilor crescute de fructozo-1-fosfat este inhibiția fructokinazei printr-un mecanism de feed-back, determinând creșterea nivelului de fructoză liberă în sânge (fructozemie).

Acumularea intracelulară a fructozo-1-fosfatului poate induce toxicitate hepatocelulară, ceea ce ar putea constitui unul dintre mecanismele responsabile de disfuncția/ distrucția hepatică severă. Instalarea tubulopatiilor renale proximale nu prezintă o cauză bine determinată, însă deseori aceasta se poate complica cu aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie și bicarbonaturie. (5)

Prevalența intoleranței ereditare la fructoză este necunoscută, însă unele studii desfășurate în Statele Unite și Europa apreciază frecvența acesteia la 1 din 20,000 de nou-născuți, respectiv 12,000 – 58,000 de nașteri potrivit unei analize realizate în Marea Britanie. (6)

Tablou clinic

Deși condiția este prezentă încă de la naștere, simptomele apar de regulă în momentul în care fructele, sucurile și alte alimente care conțin fructoză și/ sau sucroză sunt introduse în alimentația complementară a sugarului. Excepție fac sugarii hrăniți cu formule de lapte care conțin fructoză la care simptomele se pot declanșa mult mai devreme.

Consecutiv ingestiei de fructoză (după aproximativ 30 minute), indivizii care prezintă intoleranță ereditară la acest monozaharid pot să manifeste grețuri, balonare, durere abdominală, diaree, vărsături și hipoglicemie.
În funcție de gradul de deficit enzimatic, dar și de cantitatea de fructoză ingerată de sugar pot să apară tulburări de nutriție, creștere și dezvoltare manifestate prin falimentul creșterii în greutate și înalțime pentru sex și vârstă la sugari și copiii mici. (7)

Ingestia repetată de alimente care conțin fructoză conduce în timp la afectare hepatică și renală. Apariția icterului, hepatomegaliei și/ sau instalarea cirozei rezultă ca urmare a efectelor toxice ale fructozei.
Expunerea în continuare la aceasta poate conduce la fenomene neurologice cum sunt crizele convulsive, coma și în cazuri extrem de grave la deces prin insuficiență hepatică și renală. Din pricina severității simptomelor raportate consecutiv ingestiei de fructoză poate să apară o aversiune adaptativă față de alimentele care conțin fructoză (fructe, sucuri de fructe, produse îndulcite cu zahăr sau alți îndulcitori calorici).

Alte simptome mai puțin specifice pot include vărsături, iritabilitate și/ sau somnolență excesivă imediat după masă, respectiv dificultăți de alimentare în perioada de sugar. (7)

Intoleranța ereditară la fructoză nu trebuie confundată cu malabsorbția fructozei (intoleranța dietetică la fructoză). În cazul celei de a doua condiții nu este afectată activitatea enzimatică, ci capacitatea celulelor intestinale de a absorbi fructoza. Prin urmare apar simptome nespecifice cum sunt balonarea, diareea sau constipația, flatulența, respectiv dureri la nivelul abdomenului.

Manifestările clinice în intoleranța ereditară la fructoză

Categorie	Subcategorie	Semne și simptome
Creștere		Falimentul creșterii la sugari și copii mici
Cap și gât	Dinți	Reducerea bruscă sau absența cariilor dentare
Abdomen	Ficat	Hepatpmegalie Steatoză hepatică Ciroză
Abdomen	Tract gastrointestinal	Aversiune adaptativă față de fructe și dulciuri Grețuri și/ sau vărsături Malnutriție Dureri abdominale
Aparat genitourinar	Rinichi	Tubulopatie renală proximală
Piele, păr și unghii	Piele	Icter
Afectare neurologică	Sistem nervos central	Letargie Crize convulsive Comă Retard mental (în absența tratamentului)
Metabolism		Acidoză metabolică Acidoză lactică
Anomalii biochimice		Hipoglicemie Fructosemie Hiperuricemie Teste funcționale hepatice anormale Deficiență de fructozo-1,6-bifosfat aldolază B

Sursa: OMIM (8) 

Diagnostic

Diagnosticul de intoleranță ereditară la fructoză poate fi dificil și chiar periculos la sugari și copiii mici. Diagnosticul de certitudine se poate stabili cu ajutorul următoarelor teste:

• determinarea deficitului/ activității enzimatice a aldolazei, care necesită efectuare unei puncții biopsie hepatică sau prelevată de la nivelul mucoasei intestinale, o procedură chirurgicală invazivă de altfel;
• testul de toleranță la fructoză, care presupune administrarea intravenoasă de fructoză, în condiții controlate care permit monitorizarea concentrațiilor de glucoză, fructoză și o serie de electroliți (fosfat, magneziu, potasiu) deoarece în cursul încărcării cu fructoză ar putea să apară hipoglicemie și tulburări electrolitice importante (hipokalemie, hipofosfatemie, respectiv hipermagnezemie). Această intervenție nu este recomandată de rutină deoarece poate declanșa dureri abdominale intense, hipoglicemie severă care nu răspunde la administrarea standard de glucagon și chiar come hipoglicemice.(2), (5)
  

Corelarea rezultatului pozitiv al testului genetic împreună cu simptomele clinice, este un indicator puternic și valid pentru această afecțiune pe baza căruia se poate stabili un diagnosticul prezumtiv.

Diagnosticul genetic este non-invaziv și constă în identificarea unor mutații la nivelul genei ALDOB situate pe brațul lung al cromozomului 9 ( 9q31.1). Mutațiile cele mai frecvent întâlnite și determinate sunt A149P, A174D și N334K .Trebuie menționat că rezultatele negative nu reprezintă o garanție pentru absența intoleranței ereditare la fructoză, deși diagnosticul este puțin probabil în absența oricărei mutații. Prin urmare se recomandă analiza unor mutații mai rare pentru definitivarea diagnosticului sau eliminarea suspiciunii. (1), (5)

Tratament

Fructoza este un monozaharid care se găsește frecvent în stare naturală în alimente precum fructele, unele legume, mierea, dar și în urma procesării sub formă de sirop de glucoză-fructoză sau sirop de porumb cu un conținut bogat de fructoză (HFCS, high fructose corn syrup), sucroză și alți îndulcitori (sirop de arțar, sirop de agave atc.).

Astfel tratamentul de elecție pentru această afecțune constă în adoptarea unei diete stricte de excludere a fructozei libere și a sucrozei (dizaharid compus din fructoză și glucoză). Se recomandă de asemenea și restricția sorbitolului din dietă, sub 40 mg/ kg pe zi. Sorbitolul reprezintă alcoolul derivat din glucoză, care sub acțiunea sorbitol dehidrogenazei este convertit în proporție de circa 65% în fructoză la nivel hepatic. Unele persoane cu intoleranță ereditară la fructoză nu pot tolera fructanii (polimeri de fructoză cu o moleculă de glucoză în capăt) și/ sau rafinoza (un trizaharid compus din galactoză, glucoză și fructoză). (3)

Prognostic

Prognosticul se stabilește în funcție de severitatea defectul genetic identificat, precocitatea intervenției dietetice și gradul de aderență la acestea, complicațiile asociate, prezența sau absența deficitelor nutriționale etc.
De regulă, prin adoptarea unei diete corespunzătoare de eliminarea a factorului cauzal, manifestările frecvente, dar și cele severe (afectarea hepatică, șocul hipoglicemic, insuficiența hepatică sau renală) pot fi prevenite. Efectele pozitive ale dietei fără fructoză pot fi observate după 3-4 săptămâni de la instituire.

Din pricina răspândirii largi a fructozei și a surogaților în alimentație, excluderea lor completă poate fi dificilă, prin urmare unii pacienți pot dezvolta un sindrom cronic de intoxicare cu fructoză caracterizat prin retard de creștere, boală cronică hepatică și hepatomegalie, în ciuda eforturilor depuse de a adera la dietă.
În cazuri foarte grave de afectare hepatică ireversibilă, amenințătoare pentru viață se poate interveni prin transplant hepatic. (3), (9)

Detectarea precoce și modificările dietetice sunt importante în cazul sugarilor și copiilor mici pentru a le asigura creșterea normală în greutate și înălțime și dezvoltarea.

Dietoterapia intoleranței ereditare la fructoză

Deși intoleranța ereditară la fructoză constituie o afecțiune genetică și prezintă mecanisme complet diferite de cele ale malabsorbției fructozei, cunoscută și sub denumirea de intoleranță dietetică la fructoză, tratamentul dietetic al celor două patologii se bazează pe același principiu: excluderea fructozei din dietă. Prin urmare, orice aliment care conține fructoză, sucroză și/ sau sorbitol, fie în mod natural, fie adăugat în timpul procesării, inclusiv unele preparate farmacologice și formule de lapte pentru sugari, trebuie evitate. (2), (10), (11)

Dintre alimentele și derivatele care conțin fructoză și/ sau sucroză și/ sau rafinoză sunt contraindicate următoarele:

• toate alimentele dulci în mod natural;
• mierea;
  zahărul de masă alb/ brun sau brut, pudră sau orice altă fromă de zahăr
• fructele și preparatele din fructe (dulceață, gem, marmelade,sucuri etc.), inclusiv bananele care poate conține cantități mici de fructoză și fructele uscate;
• leguminoasele (mazărea, păstăile), morcovul, asparagus, dovlecelul (zucchini), morcovul, sfecla roșie,  salata verde (lăptuca), salata iceberg, ruccola, avocado, fenicul, usturoi, praz, ceapă, bame, roșii, vânăta, ;
• orezul integral, cous cous, germenii de cereale, produsele din făină de grâu integral (pâine, paste, cereale pentru micul dejun etc.), pâinea neagră cu adaos de malț, tărâțele;
• sorgul, cicoarea, inulina;
• rădăcina de lemn dulce;
• cartofi noi, cartofi dulci, napi;
• fructele și semințele oleaginoase nu sunt recomandate în mod „oficial”, însă respectând porția (15 g) și limitând frecvența consumului, acestea ar putea fi consumate.

Dintre alimentele și derivatele care au un conținut crescut de sorbitol și trebuie evitate amintim:

• merele,
• caisele,
• agrișele,
• strugurii (stafidele),
• piersicile,
• perele,
• prunele,
• zmeura,
• căpșunile.

Băuturile răcoritoare, inclusiv cele carbonate, dar și cele alcoolice (vinul, berea, băuturile distilate) pot conține fructoză, sucroză, respectiv sorbitol..


Persoanele cu intoleranță ereditară la fructoză pot asocia alte intoleranțe alimentare (intoleranța la lactoză, boala celiacă) sau alergii alimentare. Este recomandat ca intervenția nutrițională să fie susținută de un specialist în nutriție avizat, cu experiență pentru a gestiona aceste afecțiuni astfel încât să nu priveze organsismul de nutrienții esențiali pentru creșterea și dezvoltarea corespunzătoare.

Citirea cu atenție a etichetelor pentru identificarea produselor care conțin fructoză și/ sau surogați este obligatorie:

• sucroză/ zaharoză (zahărul de masă), polidextroză,
• zahărul invertit, 
• melasa,
• siropul de arțar, de agave, siropul de porumb bogat în fructoză, sirop de glucoză-fructoză, siropul de sorg, de palmier, de cocos, siropurile din fructe, siropul de malț, malțul din orz, caramel ingredient sau colorant,
• xilitolul, manitolul,
• sorbitolul, frecvent prezent în alimentele și băuturile etichetate drept „hipocalorice” (cu puține calorii) sau cele destinate persoanelor cu diabet, gumele de mestecat sau dropsurile „fără zahăr”, pastile și siropuri îndulcite; maltitolul și izomaltitolul,
• sucraloză (splenda),
• ștevia. 

Alte denumiri comerciale ale surogaților de fructoză:

• FOS (fructo-olico-saccharides), fructo-oligozaharide;
• E150d, caramel sulfit de amoniu
• E420, sorbitol;
• E967, xilitol;
• E473 și E474, esteri glucidici ai acizilor grași;
• E491 – E495, esteri ai sorbitanului;
• E953, izomalt/ izomaltitol.

Frecvent aceștia se găsesc în: dulciurile, sosurile și dressing-urile pentru salate din comerț, băuturile răcoritoare și alcoolice, produsele îndulcite din cereale (de patiserie, de cofetărie, de brutărie), lactate (iaurturi cu arome de fructe, specialități cu cereale și/sau fructe pentru micul dejun, lapte cu cacao sau alte arome din comerț etc.), produse din carne procesată (crenvurști, șuncă, pastramă, specialități din carne tocată etc.).