Cancerul pancreasului endocrin - Insulinomul

Insulinomul este o tumora pancreatica a celulelor beta insulare care determina hipersecretie de insulina. Este mai frecvent la femei si reprezinta tumori mici sub 2 cm, 90% fiind benigne. Insulinoamele produc o secretie crescuta de insulina determinind scaderea glucozei serice.

Simptomele tipice de care se pling pacientii sunt in legatura cu hipoglicemia si cuprind: oboseala, fatigabilitate, tremor si senzatie de foame. Multi pacienti trebuie sa manince foarte des pentru a preveni aparitia simptomatologiei. Unii dintre acestia au dezvoltat simptome psihiatrice cauzate de hipoglicemie.

Diagnosticul se pune prin masurarea simultana a glicemiei si nivelului de insulina din singe.

Dintre toate insulinoamele 80% sunt unice si pot fi rezecate eficient daca sunt identificate. Doar 10% sunt maligne. Insulinoamele apar in raport de 1/250.000 de persoane la virsta de 50 de ani, exceptie facind persoanele cu sindromul MEN tip I (10% din insulinoame), cind debuteaza la 20 de ani. Insulinoamele asociate cu MEN tip I sunt frecvent multiple.

Insulinoamele sunt cele mai frecvente tumori maligne ale pancreasului.

Tratamentul de prima intentia intr-un insulinom este rezectia chirurgicala, cu o rata de vindecare de 90%. Daca acesta nu poate fi indepartat complet iar simptomele persista, medicamente precum diazoxidul si octreotidul pot mentine glicemia in limite rezonabile.

Chimioterapia cu streptozotocin si 5-fluorouracil sunt utile in terapia insulinomului.

Patogenie si cauze

Insulinomul este o tumora neuroendocrina derivata din celulele insulare si care produce insulina in exces. 90% din insulinoame sunt benigne. La persoanele sanatoase insulina si peptidul C sunt secretate in cantitati equimolare deoarece ambele deriva din acelasi precursor inactiv, proinsulina. Normal mai putin de 20% din proinsulina este eliberata direct in circulatie.

Unele insulinoame secreta hormoni aditionali cum ar fi gastrina, acidul 5-hidroxiindolic, adrenocorticotropina-ACTH, glucagon, gonadotrofina corionica umana si somatostatina. Tumora poate secreta insulina in fluxuri scurte determinind fluctuatii ale acesteia in singe.
Aproximativ 10% dintre insulinoame sunt maligne, cu metastazare si 10% sunt multiple, in mod special la pacientii cu neoplazie multipla endocrina MEN tip I. Dintre cei cu insulinoame multiple 50% au MEN I. Pe de alta parte 21% dintre pacientii cu MENI dezvolta insulinoame. Cum 5% dintre insulinoame sunt asociate cu sindromul MEN I, membrii acelei familii ar trebui testati pentru aceasta afectiune.

Cauzele sunt presupuse genetice. Gena pentru MEN, o boala autosomal dominanta este numita MEN1. Aceasta se presupune ca functioneaza ca o gena supresoare tumorala. Noi descoperiri sugereaza ca gena MEN1 este implicata si in patogeneza tumorilor neuroendocrine. Cercetatorii au detectat pierderea caracterului heterozigot in banda 11q13 in mostrele de ADN din insulinoamele rezecate prin folosirea analizei cu microsateliti fluorescenti.
Un studiu efectuat a aratat ca mutatia genei k-ras este prezenta in 23% din insulinoame.

Semne si simptome

Hipoglicemia secundara insulinomului apare pe nemincate. Simptomele debuteaza insidios si pot mima variate afectiuni psihiatrice si neurologice. Afectarea sistemului nervos central include cefalee, confuzie, modificari vizuale, slabiciune musculara, ataxie, modificari ale personalitatii, tremur paralitic si progresie spre pierderea constientei, convulsii si coma.
Simptomele adrenergice includ slabiciune, transpiratie excesiva, tahicardie, palpitatii si senzatie de foame.
Simptomele pot fi prezente pe parcursul unei saptamini sau mai multe decade pina la diagnostic. Sunt mai dese noaptea si dimineata devreme.

Hipoglicemia apare la citeva ore dupa masa.
In cazuri severe simptomele se pot dezvolta in perioada postprandiala. Pot fi agravate de exercitiul fizic, consumul de alcool, dieta hipocalorica si tratamentul cu sulfonilureice.

Cistigul ponderal apare la 20-40 % dintre pacienti, datorita hiperinsulinismului.

Diagnostic

Studii de laborator
Diagnosticul biochimic este stabilit in 95% dintre pacienti dupa un post de 72 de ore cind se gasesc urmatorii parametrii:
- nivelul de insulina serica peste 10 μU/ml, normal < 6μU/ml
- nivelul de glucoza sanguina sub 40 mg/dl
- nivelul peptidului C peste 2,5ng/ml, normal < 2 ng/ml
- proinsulina peste 25%
- screeningul pentru consumul de sulfonilureice negativ.

Testele de stimulare nu sunt recomandate.
Calcularea raportului de secretie insulinica fata de glicemie este crescut, normal este 0,25.

Prezenta MEN I necesita evaluare prin excluderea:
- hiperprolactimeniei prin adenom pituitar
- hiperparatiroidismul prin hiperplazia paratiroidelor
- hipergastrinemia secundara unui gastrinom.

Studii imagistice
Acestea se initiaza numai dupa ce insulinomul a fost diagnosticat prin testele biochimice deoarece tumorile sunt mai mici de 2 cm diametru si sunt greu vizibile la computer tomograf sau echograful abdominal.

Ultrasonografia endoscopica detecteaza 77% din insulinoame. Rata de descoperire poate creste daca este folosita in combinatie cu computer tomograful.

Arteriografia prin cateterizarea ramurilor arteriale ale sistemului celiac combinata cu injectarea de Ca (care stimuleaza eliberarea de insulina din tesutul neoplastic dar nu si din cel mormal) si masurarea simultana a insulinei din venele hepatice dupa fiecare injectare selectiva de Ca localizeaza tumorile in 47% din pacienti.

Scintigrafia receptorului de somatostatina are o sensibilitate de 60%, iar multe insulinoame nu prezinta receptorii somatostatinici subtip 2 pentru o identificare de succes.

Rezonanta magnetica cu gadolinium este eficienta in detectarea tumorilor in 85% din cazuri.
Diagnosticul diferential se face cu hipoglicemia factitio, consumul inadecvat de sulfonilureice, hipoglicemia autoimuna, nesidioblastoza (hiperplazia celulelor insulare cu hiperinsulinism), sindromul de hipoglicemie non-insulinomica pancreatogenica, hiperinsulinemia familiala, hipoglicemia pentamidinica si secretie extrapancreatica de insulina (tumorile cu celule mici).

Tratament

Terapia medicala este indicata la pacientii cu insulinoame maligne si celor care nu pot suferi o interventie chirurgicala. Insulinoamelor maligne le este indicata terapia prin dieta sau parenterala care sa controleze simptomele hipoglicemiei.
Medicatia cuprinde:
- diazoxidul este asemanator diureticelor thiazidice si reduce secretia de insulina; efectele adverse includ retentia de sodiu, tendinta la insuficienta cardiaca congestiva si hirsutism.
- hidroclorothiazida pentru a contracara edemul si hiperkaliemia secundara diazoxidului
- octerotidul este un analog al somatostatinului si previne hipoglicemia.
- alte medicamente cu efecte relative asupra secretiei insulinice sunt: verapamil, diltiazem si fenitoin.

Daca simptomele nu sunt controlate eficient poate fi incercata chimioterapia, dar efectele sunt limitate. Streptozotocina are o rata de raspuns de 30-40 %, iar combinata cu 5-FU creste la 60% persistind pentru doi ani. Alti agenti includ doxorubicina, clorozotocin si interferonul.

Dieta: deoarece majoritatea tumorilor nu raspund la administrarea de glucoza, este necesara administrarea de carbohidrati la fiecare 2-3 ore pentru a mentine glicemia in limite fiziologice si a preveni obezitatea.

Terapia chirurgicala este prima optiune deoarece prin rezectia se vindeca 90% din tumori.
Pregatirea peroperativa consta in:
- administrarea de diazoxid in ziua operatiei la pacientii care raspund la acest medicament
- monitorizarea glicemiei intraoperatoriu
- infuzarea a dextrozei 10% in apa cu o rata de 100 ml/ora
- in MEN I hipercalcemia necesita corectare prin paratiroidectomie inaintea rezectiei insulinomului.
Tehnicile chirurgicale includ calea clasica cu expunerea pancreasului si manevra Kocher pentru a permite evaluarea bimanuala si cea laparoscopica cu enucleerea tumorii si prezervarea splinei in tumorile distale si rezectia tumorala in cele maligne.
Daca enucleerea nu este posibila se va face pancreatoduodenectomie - rezectia larga a tumorii (operatia Wipple).
Cind se descopera metastaze acestea sunt de obicei hepatice si osoase.
Este indicata evitarea pancreatectomiei totale datorita ratei mari a mortalitatii si morbiditatii.

In sindromul MEN I este indicata pancreatectomia subtotala cu enucleerea tumorilor din capul panceasului si procesului uncinat datorita frecventei tumorilor multiple.
Metastazele sunt descoperite la 5-10% din pacienti.

Dupa rezectie hiperglicemia poate persista 48-72 de ore, doze mici subcutanate de insulina la fiecare 3-6 ore pot fi necesare. Pacientii cu rezectii majore pancreatice pot dezvolta diabet.

Complicatii chirurgicale apar la 14% dintre pacienti si constau in:
- pseudochisti, pancreatita, abces
- obstructie intestinala, pleurezie, hemoragii, fistulizare
- diabet permanent.

Prognostic

Recurenta insulinoamelor benigne a fost observata in 8% din cazuri, necesitind acelasi tratament chirurgical.
Indicatiile pentru chimioterapie includ boala progresiva cu cresterea peste 25% a masei tumorale intro perioada de 12 luni sau simptome netratabile prin alte metode. Polichimioterapia a obtinut rezultate mai bune decit monochimioterapia.