Insuficiența ovariană

Aspecte generale

Aparatul reproducător feminin este alcătuit din organe genitale interne: ovare, trompe uterine, uter şi vagin şi din organe genitale externe: labii mici, labii mari şi clitoris.

 

Ovarele sunt organe pereche, situate în cavitatea pelvină, care au două funcţii extrem de importante: producerea de ovocite şi secreţia de hormoni (în special estrogeni şi progesteron). Din punct de vedere histologic, ovarele sunt formate din: epiteliu de suprafaţă, albuginee, cortex ovarian şi medulara ovarului.

Cortexul ovarian este compus din stromă (ţesut conjunctiv) care adăptoşte: foliculi ovarieni în diferite stadii de dezvoltare şi celule interstiţiale.
În structura medularei ovarului intră: multiple vase de sânge, celule conjunctive, celule interstiţiale (secretoare de estrogeni) şi celule hilare (secretoare de androgeni).

Foliculii ovarieni prezintă patru stadii de evoluţie: folicul primordial, folicul primar, folicul secundar şi folicul terţiar (de Graaf). În alcătuirea foliculilor ovarieni intră un ovocit primar şi celule foliculare/granuloase adiacente.

 

Odată cu debutul pubertăţii se instalează ciclul menstrual, care vizează atât ovarele cât şi uterul. În cadrul ciclului ovarian se disting următoarele etape: etapa foliculară (foliculogeneza), ovulaţia şi etapa luteală, postovulatorie (apariţia coprului galben/luteal). În cadrul ciclului endometrial, care ţine de modificări ce apar la nivelul uterului, se evidenţiază, de asemenea, trei faze: menstruală, proliferativă şi secretorie.  Ciclul menstrual normal are, în general, o durată de 28 de zile. Se poate întâmpla ca, din cauza anumitor factori, axa hipotalamo-hipofizo-ovariană să fie periclitată, iar funcţiile ovarelor compromise, astfel producându-se insuficienţa ovariană. [1]

Insuficienţa ovariană afectează femeile mai tinere de 40 de ani, care se găsesc încă în perioada fertilă. Această patologie este de două tipuri: primară (atunci când stimularea gonadotropă este normală, însă se produc modificări la nivelul ovarelor care împiedică funcţionarea corespunzătoare a acestora) şi secundară (caracterizată prin disfuncţii hipotalamice şi hipofizare).

Aşadar, se poate vorbi despre insuficienţă ovariană primară în momentul în care ovulaţia a încetat sau se produc tulburări în sintetizarea hormonilor sexuali (estrogeni, progesteron, testosteron): absenţa producerii sau producerea intermitentă. Au fost identificate 4 stadii clinice ale insuficienţei ovariene primare:

1. insuficienţă primară ocultă: nivel normal al FSH-ului;
2. insuficienţă primară de cauză biochimică: nivel crescut al FSH-ului;
3. disfuncţie ovariană prematură: nivel crescut al FSH-ului, cicluri menstruale perturbate (oligomenoree: menstruaţie uşoară şi rară, polimenoree: fluxuri menstruale frecvente, metroragii: sângerare uterină sau vaginală care survine între menstruaţii);
4. insuficienţă ovariană prematură: amenoree, infertilitate permanentă, niveluri crescute de gonadotropine (semn specific perioadei de menopauză).

De asemenea, se pot evidenţia două categorii patogenice ale insuficienţei ovariene primare: indusă (medicamentoasă/iatrogenă) şi spontană. [2], [3]

Epidemiologie

Incidenţa insuficienţei ovariene este destul de scăzută. În SUA, aceasta este de 1% (1 caz la 1000 de paciente cu vârsta de până la 30 de ani; 1 caz la 250 de paciente cu vârsta de până la 35 de ani şi 1 caz la 100 de paciente cu vârsta de până la 40 ani). De asemenea, în 10-28 % din cazuri, această patologie se asociază cu amenoree primară (absenţa menstruaţiei), iar în 4 până la 18% din cazuri cu amenoree secundară (întreruperea menstruaţiei pentru o perioadă de 6 luni).

 

 La femeile până în 40 de ani, din cauza scăderii concentraţei de estrogeni, se poate corela cu: osteoporoză şi boli cardiovasculare. Poate fi asociată şi cu patologii precum: hipotiroidism, insuficienţă suprarenaliană primară (boala Addison), diabet de tip I (non-insulino dependent), lupus, anemie pernicioasă (carenţă de vitamina B12) sau depresie. [4], [5]

Cauze

A. Insuficienţa ovariană primară

Întrucât, de cele mai multe ori, insuficienţa ovariană cauzată de medicamente se ameliorează sau chiar dispare în totalitate, cercetările actuale se concentrează în special asupra insuficienţei ovariene spontane. Aceasta din urmă este în strânsă legătură cu două condiţii patologice, şi anume: depleţia foliculară (număr scăzut de foliculi) şi disfuncţia foliculară.

Depleţia foliculară se caracterizează fie prin atrezie foliculară, fie pintr-un număr iniţial scăzut de foliculi. Oricare ar fi cauza, mecanismul fiziopatologic pune în evidenţă niveluri sangvine scăzute de estrogen (estradiol) şi inhibină care conduc la creşterea secreţiei de FSH şi LH. Astfel, foliculii vor sări anumite etape de diferenţiere şi, prin maturarea lor anormală vor determina apariţia unor formaţiuni chistice. [2]

Numărul iniţial scăzut de foliculi se asociază cu boli cu etiologie genetică (de exemplu: disgenezia gonadală), poate avea loc în perioada premergătoare vieţii reproductive sau se poate corela cu hipoplazii timice.

Atrezia foliculară apare, la rândul ei, în cazul unor patologii genetice: monosomia cromozomului X (sindromul Turner, genotip: 45, XO), aneuploidii/mozaicism (47, XXX), galactozemii, sau odată cu: terapia citotoxică, iradierile, apariţia inflamaţiilor.

În egală măsură, depleţia foliculară poate fi secundară altor boli genetice, precum: disfuncţiile autozomale (exemple: sindromul Patau/trisomia 13; sindromul Edwards/trisomia 18; translocări autozomale; disgenezie/agenezie gonadală, genotip: 46, XX) sau cu disfuncţiile autozomale recesive (exemple: sindromul Cockayne, sindromul Bloom) . [6], [7]

Disfuncţia foliculară se defineşte printr-un număr normal de foliculi care nu se pot dezvolta atunci când nivelul sangvin al gonadotropinelor (FSH şi LH) creşte. Etiologia implică:

• defecte genetice (exemple: anormalităţi ale genelor care codifică sinteza receptorilor pentru FSH; anormalităţi ale genelor care codifică sinteza receptorilor pentru LH);
  
• defecte ale enzimelor implicate în sinteza de estrogen şi progesteron (exemple: deficit de colesterol desmolază; deficit de 17-α-hidroxilază);
  
• defecte de semnalizare (funcţionare deficitară a recepetorilor pentru FSH şi LH);
  
• autoimunizare: suprarenaliană, anticorpi antireceptori FSH (ipoteză discutabilă), anticorpi îndreptaţi împotriva celulelor ovariene;
  
• infecţii (prevalenţa disfuncţiei foliculare ca urmare a infecţiilor este scăzută). [2], [3], [6]
  

B. Insuficienţa ovariană secundară

• Semnalele electrice bruiate dinspre scoarţa cerebrală către nucleul arcuat hipotalamic (locul producţiei hormonului eliberator de gonadotropine) determină modificări ale secreţiilor hormonale de la nivelul hipotalamusului şi al hipofizei. În majoritatea cazurilor, ca factori etiologici se remarcă:
• tumorile hipofizare (prolactinoame care induc hiperprolactinemie);
• adenoame adenohipofizare (prin hipersecreţie de ACTH se produce sindromul Cushing, caracterizat, printre altele, şi prin insuficienţă ovariană); 
• efort fizic excesiv;
  
• tulburări alimentare (anorexie nervoasă, bulimie);
  
• stres, anxietate, depresie, medicamente cu acţiune centrală. [2], [6]

Simptome

Pacienta cu insuficienţă ovariană primară, de sine stătătoare, se prezintă la medic cu următoarea simptomatologie:

• cicluri menstruale neregulate, chiar şi după oprirea tratamentului cu medicamente contraceptive; 
• uscăciune vaginală (corelată cu nivelul scăzut de estrogen);
• inflamaţie vaginală;
• transpiraţii nocturne;
• bufeuri (valuri de căldură);
• la examenul clinic, ovarele sunt slab dezvoltate, greu palpabile (excepţie: în boli autoimune a căror ţintă sunt ovarele, acestea se pot mări). [8]

În cazul în care insuficienţa ovariană primară este parte a unui sindrom sau a unei boli autoimune, pe lângă simptomele mai sus menţionate, pacienta mai poate prezenta, în funcţie de caz şi:

• încărunţirea părului (hipoparatiroidism autoimun);
  
• vitiligo, hiperpigmentare cutanată, pierderea părului pubian sau axilar (boala Addison de cauză autoimună); 
• hipertrofierea (mărirea) tiroidei (tiroidita Hashimoto sau boala Graves). [9]

În insuficienţa ovariană secundară pot exista semne specifice insuficienţei ovariene primare, iar pe lângă acestea se mai pot decela:

• galactoree, în afara perioadei postpartum (după naştere), datorată hiperprolactinemiei produsă de prolactinoame (tumori ale glandei hipofizare);
• dureri puternice de cap (cefalee) şi pierderea câmpului vizual lateral (hemianopsie bitemporală);
• abdomen „de batracian” (datorat adipozităţii dispuse central), faţă „în lună plină”, slăbiciune musculară, hipertensiune, diabet, amenoree, libido scăzut, hirsutism (pilozitate exagerată), osteoporoză; toate aceste simptome se pot datora adenoamelor adenohipofizare care determină hipersecreţia de ACTH (hormon adrenocorticotrop). [9]

Mecanism fiziopatologic

Ciclul menstrual este coordonat de: hipotalamus, hipofiză şi ovare, toate aceste organe alcătuind axa hipotalamo-hipofizo-ovariană. În mare, hipotalamusul va secreta în mod pulsatil hormonul eliberator de gonadotropine (Gn-RH) care va ajunge în hipofiza anterioară (adenohipofiză) şi va determina secreţia gonadotropinelor: hormonul foliculostimulant (FSH) şi hormonul luteinizant (LH). Aceşti doi hormoni sunt responsabili pentru producerea de estrogeni şi progesteron la nivelul ovarului.

Hormonul foliculostimulant (FSH) induce foliculogeneza. În felul acesta, foliculii primordiali vor începe să se diferenţieze, iar modificările apărute vor viza atât ovocitul primar, acesta devenind ovocit secundar, cât şi celulele foliculare care-l înconjoară. În preajma zilei a 14-a a ciclului menstrual, foliculul matur (de Graaf) va secreta estrogeni care vor duce la o scădere a FSH-ului şi la o creştere bruscă a LH-ului (hormonul luteinizant), care va determina ovulaţia, adică eliberarea ovocitului secundar. Ulterior, celulele foliculare vor secreta inhibina, hormon ce determină oprirea secreţiei de FSH. Ceea ce rămâne din foliculul matur se va transforma în corp galben (luteal) care va funcţiona drept glandă endocrină capabilă să producă modificări la nivelul endometrului uterin. Dacă nu se realizează fecundaţia ovului de către spermatozoid, corpul galben va degenera şi se va transforma în corp alb.

Ciclul menstrual normal are, în general, o durată de 28 de zile. Se poate întâmpla ca, din cauza anumitor factori, axa hipotalamo-hipofizo-ovariană să fie periclitată, iar funcţiile ovarelor compromise, astfel producându-se insuficienţa ovariană. [2], [10]

Diagnostic şi diagnostic diferenţial

A. Diagnostic

În diagnosticarea insuficienţei ovariene primare şi secundare sunt coroborate trei metode de diagnostic:

  1. diagnosticul de laborator;
  2. diagnosticul imagistic;
  3. alte teste pentru a exclude sau pentru a confirma prezenţa comorbidităţilor asociate.
 

Înainte de toate, dacă amenoreea (lipsa sângerărilor menstruale) este prezentă, trebuie efectuat un test de sarcină pentru a exclude posibilitatea unei sarcini.

1. Diagnosticul de laborator
Este la rândul lui divizat în trei subcategorii:

  a) teste diagnostice;
  b) teste etiologice;
  c) teste de screening (triere) pentru potenţiale comorbidităţi.

a) Teste diagnostice
Se vor măsura nivelurile: FSH-ului, LH-ului şi estradiolului. În general, în cazul insuficienţei ovariene primare nivelul FSH-ului este mai mare de 40 UI/l – unităţi internaţionale pe litru (faţă de maximul de 17. 2 UI/l, atins în preajma ovulaţiei), nivelul LH-ului creşte uşor, iar raportul estradiol-gonadotropine este subunitar (nivelul estradiolului mai mic de 130 pg/ml). Studiile arată că „sănătatea” foliculilor ovarieni poate fi verificată şi prin dozarea hormonului anti-müllerian.

 
Cu toate acestea, trebuie ţinut seama de faptul că poate exista activitate foliculară spontană, ceea ce denotă posibilitatea ca pacienta să rămână însărcinată, iar sarcinile să fie gemelare. [11], [12]

b) Teste etiologice

  a) cariotipare (formula cromozomilor): evidenţierea anomaliilor cromozomilor X;
  b) sfat genetic (în cazul familiilor în care se cunoaşte predispoziţia spre insuficienţa ovariană);
  c) teste prenatale (în cazul în care mama are mutaţii totale sau premutaţii ale genelor implicate în determinarea patologiei): amniocenteză, puncţie placentară pentru prelevarea unei mostre din vilozităţile coriale;
  d) prezenţa unei patologii autoimune endocrine sau non-endocrine. [11], [13]

2. Diagnosticul imagistic

  a) ecografia ovariană: se realizează diagnosticul diferenţial între ovarită autoimună şi deficitul de 17-20 desmolază (caracteristic insuficienţei ovariene primare);
  b) rezonanţa magnetică nucleară (RMN) : diagnosticarea insuficienţei ovariene secundare caracterizate prin tumori hipotalamice şi hipofizare. [11]

3. Alte teste

3.1. Insuficienţa ovariană primară

  a) determinarea sangvină a hormonului tirodian tetraiodotironină (T4 liber), a TSH-ului (hormon tireostimulant), a anticorpilor împotriva peroxidazei tiroidiene;
  b) determinarea glicemiei à jeune (pe nemâncate) pentru a exclude sau confirma prezenţa diabetului zaharat;
  c) anticorpi anti-suprarenalieni;
  d) stimularea cu ACTH (pentru a exclude sau confirma prezenţa bolii Addison);
  e) testarea factorilor reumatoizi. [11]

3.2. Insuficienta ovariană secundară

  a) stimularea cu ACTH ;
  b) măsurarea TSH-ului diurn.

Este important de reţinut că insuficienţa ovariană nu trebuie confundată cu menopauza, întrucât în insuficienţa primară încă există posibilitatea activităţii ovariene spontane şi în felul acesta a apariţiei sarcinii. [2]

B. Diagnostic diferenţial

Întrucât incidenţa la nivelul populaţiei este foarte scăzută, este nevoie ca medicul să discearnă dacă insuficienţa ovariană este de sine stătătoare sau este simptom al unei alte boli. O parte dintre patologiile de care trebuie să se ţină cont înaintea punerii diagnosticului final sunt:

• boala Addison
• tumori care apar la nivelul celorlalte organe genitale feminine (interne sau externe)
• amenoree primară
• anorexie nervoasă
• anovulaţie
• anxietate
• depresie
• sarcină ectopică
• apendicită
• sindromul ovarelor polichistice. [14]

Tratament

Prin nivelul scăzut de estrogeni specific insuficienţei ovariene, este posibilă apariţia complicaţiilor precum: osteoporoza (diminuarea masei osoase şi, consecutiv, apariţia fracturilor spontane), bolile cardiovasculare, demenţa şi boala Parkinson. Astfel, instituirea cât mai rapidă a estrogenoterapiei (estradiol) determină ameliorarea şi chiar prevenirea acestor patologii.

Medicaţia estrogenică determină hiperplazia endometrului uterin (proliferare excesivă a celulelor endometriale), stare care în timp poate maligniza (cancer endometrial). Administrarea de progestine (medroxiprogesteron acetat, progesteron) previne hiperplazia endometrială prin transfromarea endometrului proliferativ în endometru secretor.

Tratamentul cu hormoni androgeni (metiltestosteron) va determina menţinerea masei musculare şi a rezistenţei acesteia, va produce creşterea libidoului şi va preveni apariţia depresiei.

Trebuie subliniat încă o dată faptul că unele paciente cu insuficienţă ovariană pot avea ovulaţii spontane şi există posibilitatea sarcinilor. Mai mult, cercetările au demonstrat că medicamentele contraceptive par a nu avea efecte evidente asupra ovulaţiilor spontane. [7], [15], [16]

Insuficienţa ovariană apărută în adolescenţă

Etiologia insuficienţei ovariene primare este similară cu cea prezentată pentru femeia adultă. Un tip caracteristic de sindrom genetic în care este implicată şi premutaţia unei gene răspunzătoare de funcţionarea normală a ovarelor (gena FMR1) este sindromul X fragil, cunoscut drept cauza cea mai comună a retardului mental. Totuşi anomalii în constituţia acestei gene pot apărea şi la femeile care nu manifestă simptome neurologice, motiv pentru care, în cazul suspiciunii de mutaţie totală sau premutaţie a acestei gene este de dorit ca viitoarea mamă să facă anumite anumite teste genetice (prelevare de lichid amniotic sau a unei porţiuni din vilozităţile coriale/biopsia de vilozităţi coriale), întrucât există riscul ca insuficienţa ovariană să fie moştenită.

Manifestările insuficienţei ovariene primare sunt relativ dificil de evidenţiat la adolescente, întrucât simptomatologia se suprapune peste efectele fiziologice ale perioadei pubertare. Totuşi, literatura de specialitate propune următoarele simptome:

• absenţa dezvoltării corespunzătoare a sânilor
  
• cicluri neregulate
  
• diminuarea dimensiunilor sânilor
  
• bufeuri (valuri de căldură)
  
• uscăciune vaginală
  
• modificări de comportament
  
• tulburări de somn.

Tratamentul de elecţie este o combinaţie între estrogenoterapie şi terapia cu progesteron. Totuşi, modalitatea de dozare a acestora este diferită. Astfel, dozele de estrogen trebuie crescute lent înainte de administrarea progesteronului, altfel existând riscul ca sistemul tubular mamar să nu se dezvolte adecvat. [17]

Profilaxie şi managementul bolii

Femeile până în 40 de ani care prezintă cicluri menstruale neregulate şi semne specifice instalării menopauzei (bufeuri, transpiraţii nocturne) trebuie să efectueze un consult ginecologic pentru a identifica sursa simptomelor.

 

Pacientelor diagnosticate cu insuficienţă ovariană li se recomandă să efectueze controale anuale pentru a exclude prezenţa insuficienţei tiroidiene şi suprarenaliene. Totuşi, în cazul în care apar semne de hipotiroidism şi de hipocorticism este necesar ca pacientele să se prezinte la medicul endocrinolog, înainte de apariţia unor crize ce le-ar putea pune viaţa în pericol. În plus, există posibilitatea ca testele suprarenaliene să fie normale, în ciuda prezenţei anticorpilor anti-suprarenalieni, astfel încât este nevoie să se realizeze o stimulare cu ACTH anuală.

O dată la 3-5 ani este recomandabilă măsurarea nivelului TSH-ului, pentru a exclude hipotiroidia sau hipertidoidia determinate de disfuncţii ale hipofiziei sau ale hipotalamusului.

O dietă bazată pe calciu ionic (1200-1500 mg/zi) şi vitamina D conduce la întârzierea apariţiei osteoporozei. Pentru menţinerea maselor şi a rezistenţei musculare şi osoase sunt binevenite activităţile fizice moderate (30 minute/zi, cel puţin de 3 ori pe săptămână). [2], [8], [18]