Infectii cu micobacterii netuberculoase in SIDA

SIDA reprezinta totalitatea manifestarilor care survin in urma evolutiei indelungate (uneori dupa 10-12 ani) a infectiei cu virusul HIV. Virusul HIV deprima imunitatea celulara, prin distrugerea limfocitelor CD4+. Gravitatea infectiei se coreleaza cu nivelurile serice scazute ale limfocitelor CD4+. Cu cat este mai scazut numarul acestor celule implicate in apararea antiinfectioasa a organismului, cu atat mai severe vor fi manifestarile din SIDA (sindromul de imunodeficienta umana, dobandita). Deprimarea organismului uman, datorita actiunii nefaste a virusului HIV, va conduce la o susceptibilitate crescuta a individului bolnav in fata unor infectii oportuniste – mai ales in fata infectiei cu bacilul tuberculozei.

Foarte multe dintre infectiile cu micobacterii aparute la o gazda imunodeprimata sunt generate de patogeni ce apartin complexului M. avium. Complexul M. avium iclude urmatoarele specii bacilare:

• M. avium
• M. intracellulare
• M. scrofulaceum.

Cu ajutorul metodelor ce utilizeaza sonde moleculare de acizi nucleici s-a demostrat faptul ca majoritatea infectiilor diseminate aparute in SIDA sunt cauzate de specia M. avium.

Specia M. genavense produce infectii cu manifestari asemanatoare celor cauzate de patogenii complexului M. avium (prescurtat CMA). Deoarece M. genavense are o crestere deficitara pe mediile de cultura din laborator, este foarte dificil de apreciat incidenta reala a acestor infectii. Statistic, s-a stabilit ca mai putin de o cincime din numarul total de infectii diseminate cu micobacterii netuberculoase, aparute in SIDA, au fost generate de specia M. genavense.

Alte specii de micobacterii care pot produce infectii diseminate la pacientii cu HIV/SIDA:

• M. xenopi
• M. simiae
• M. scrofulaceum
• M. malmoense
• M. celatum.

Chiar daca o infectie cu micobacterii netuberculoase (MNT) este localizata (exemplu: la nivel tegumentar), totusi, pacientii cu SIDA pot prezenta hemoculturi pozitive.

Simptomatologia infectiilor cu micobacterii netuberculoase este declansata in urma ingestiei acestor patogeni, odata cu alimentele sau apa contaminata. Bacilii afecteaza puternic epiteliul mucoasei intestinale, pacientul prezentand o gama variata de manifestari gastrointestinale. Micobacterii netuberculoase habiteaza pretutindeni in mediul natural (mlastini, sol, apa de la robinet). Pasarile domestice sau salbatice pot fi si ele infectate cu specii de M. geanvense. Expunerea la infectia cu micobacterii netuberculoase se exprima prin pozitivarea pe scara larga a rezultatelor testarilor cutanate (prezenta anticorpilor plasmatici, aparuti in urma infectiei).

Nu toate tulpinile provenite din mediul extern sunt patogene pentru gazda umana. In anumite situatii particulare, pacientul nu prezinta in antecedentele personale recente un posibil contact infectios cu un rezervor cunoscut de micobacterii netuberculoase.

Desi in urma studiilor epidemiologice s-a constatat ca pacientii infectati cu micobacterii netuberculoase consumau mari cantitati de branza tare, totusi acesti bacili nu au putut fi identificati in produsele alimentare de origine lactata. Nu exista informatii si dovezi clinice care sa sustina raspandirea intraspitaliceasca a infectiilor cu MNT, de la indivizii bolnavi la cei sanatosi. Apa calda furnizata la robinet in cadrul spitalelor a fost suspectata in nenumarate cazuri ca fiind contaminata cu specii de micobacterii netuberculoase. Arealul de raspandire naturala a speciilor de MNT este foarte diferit, de aceea este dificil de realizat o corelatie intre raspandirea acestor patogeni si cazurile de imbolnavire la pacientii cu HIV/SIDA.

Infectiile diseminate cu micobacterii netuberculoase apar in mod caracteristic la pacientii cu un sistem imunitar sever deprimat (infectie HIV evoluata = SIDA). In foarte rare situatii, infectiile cu MNT pot afecta pacientii transplantati, pe cei cu leucemii congenitale sau pe cei cu limfoame (maladii canceroase ale sistemului limfatic). Riscul de infectie este cu atat mai mare, cu cat nivelul de depletie al limfocitelor CD4+ este mai accentuat. Micobacteriile netuberculoase pot genera imbolnavire la majoritatea pacientilor imunocompromisi. Studii recente, au demonstrat eficienta profilaxiei cu rifabutin si claritromicina in scaderea incidentei infectiilor diseminate cu micobacterii netuberculoase.

Diagnostic

Diagnosticul infectiilor cu MNT poate fi realizat cu usurinta atunci cand hemoculturile pe medii speciale sunt pozitive. Un nivel crescut al bacteriemiei, concretizat prin severitatea simptomatologiei, se va insoti intotdeauna de pozitivarea hemoculturilor. Daca hemoculturile sunt pozitive inca de la inceput, nu este necesara repetarea insamantarilor la intervale scurte de timp. Pozitivarea primelor doua sau trei hemoculturi este sugestiva pentru diagnosticul pozitiv.

Culturile realizate pe medii lichide se pozitiveaza mult mai repede (maximum doua saptamani), insa sunt de preferat culturile pe medii solide, care permit analiza morfologiei coloniilor si analiza anumitor caractere de specie (aspect si culoare). Timpul necesar pentru pozitivarea culturilor poate fi mult prelungit, daca pacientul a inceput deja un tratament empiric cu diferite chimioterapice. Afectarea de organ, in cazul infectiilor cu micobacterii netuberculoase, poate fi demonstrata prin prelevarea si analiza materialului de biopsie; rezultatele anatomopatologice pot fi pozitive chiar si in absenta bacteriemiei (hemoculturi negative).

Afectarea ficatului si maduvei hematogene de catre infectia cu micobacterii netuberculoase poate fi evidentiata prin analiza probelor bioptice prelevate din aceste tesuturi. Diagnosticul pozitiv poate fi grabit, daca se analizeaza inca de la inceput probele de biopsie hepatica (releva prezenta in ficat a micobacteriilor netuberculoase). Jumatate dintre pacientii care pezinta modificari ale probelor de citoliza hepatica (cresterea TGO si TGP) vor prezenta probe bioptice pozitive pentru MNT.

Manifestari clinice

Infectia diseminata cu micobacterii netuberculoase apare in mod obisnuit la persoanele cu un sitem imunitar deprimat (infectie HIV/SIDA). Severitatea simptomelor se coreleaza strans nu nivelul circulant scazut al limfocitelor CD4+. Chiar daca bacteriemia este evidentiata prin metode de laborator (hemoculturi pozitive), totusi exista posibilitatea ca pacientul sa nu fie simptomatic. Un pacient asimptomatic nu necesita in mod obligatorii realizarea de hemoculturi repetate.

Un pacient cu:

• febra prelungita
• transpiratii abundente nocturne si
• scadere ponderala alarmanta

va ridica suspiciunea de infectie diseminata cu micobacterii netuberculoase.

Ecografia abdominala va evidentia marirea de volum a ficatului si splinei, precum si marirea de volum a ganglionilor limfatici abdominali. In mod frecvent, bolnavul acuza dureri abdomilare si prezinta scaune diareice apoase. Afectarea maduvei hematogene va conduce la instalarea anemiei (in grade variabile, functie de severitatea infectiei).

In concluzie, manifestarile clinice din infectiile cu micobacterii netuberculoase nu sunt patognomonice pentru aceste maladii. De aceea pentru stabilirea etiologiei vom exclude toate celelalte patologii care pot mima o infectie diseminata cu MNT:

• limfoame abdominale
• sindromul consumptiv din infectia cu virusul HIV
• infectiile cu Salmonella sau Campylobacter
• criptosporidioza sau microsporidioza.

In cazul in care se suspicioneaza inca de la inceput o infectie diseminata cu micobacterii netuberculoase hemoculturile realizate precoce vor elucida, in cele mai multe cazuri, etiologia manifestarilor clinice.

Tratament

Micobacteriile netuberculoase au o virulenta mult mai scazuta, comparativ cu bacteriile din specia M. tuberculosis. De obicei, infectia cu MNT nu actioneaza in mod singular, ci se suprapune altor morbiditati preexistente. Eradicarea MNT se face cu ajutorul unui tratament complex, ce poate genera multiple efecte adverse. Terapia se intinde pe o perioada de timp nedeterminata.

Pentru initierea unui tratament, in vederea ameliorarii si eradicarii simptomatologiei, vom tine cont de urmatoarele aspecte:

• Infectia cu micobacterii netuberculoase suprapusa infectiei HIV va grabi agravarea starii de sanatate si decesul pacientului. Instituirea unui tratament corect si bine condus va avea ca rezultat o supravietuire mai indelungata a individului bolnav.
• In cele mai multe situatii, initierea tratamentului va fi urmata la scurt timp de ameliorarea simptomatologiei clinice. Desi pacientul resimte o imbunatatire a starii generale (scaderea fatigabilitatii, cresterea vitalitatii), rezultatele clinice pozitive sunt greu de cuantificat in mod obiectiv.
• Medicamentele nou introduse in practica medicala pentru lupta impotriva infectiilor cu micobacterii netuberculoase au eficienta crescuta, atat „in vitro” cat si „in vivo”.

Chimioterapicele utilizate pentru eradicarea MNT sunt diferite de cele folosite pentru combaterea tuberculozei. S-a demonstrat faptul ca izoniazida are efect slab asupra micobacteriilor netuberculoase. Exista diferite metode de testare a sensibilitatii micobacteriilor la antibiotice, majoritatea acestora fiind controversate de clinicieni. Inhibarea cresterii pe mediile de cultura este de preferat altor metode de testare, mai laborioase, deoarece rezultatele pot fi disponibile in maxim sapte zile de la incubare. Obtinerea unor rezultate rapide poate fi re un real folos clinicienilor, care vor initia rapid terapia specifica.

Cele mai puternice chimioterapice utilizate impotriva micobacteriilor netuberculoase sunt:

• macrolidele (claritromicina)
• azitromicina.

Ambele chimioterapice sunt bine absorbite la nivel intestinal si au o buna penetrabilitate la nivelul tesuturilor tinta si in la nivelul macrofagelor. Se recomanda ca aceste antibiotice sa nu fie administrate in monoterapie, datorita riscului de aparitie a rezistentei microbiene. Majoritatea tulpinilor de micobacterii netuberculoase care au putut fi identificate pana in prezent s-au dovedit a fi sensibile la:

• etambutol
• ciprofloxacina
• clofazimin
• amikacina
• rifampicina
• rifabutin.

Pentru o reducere considerabila a bacteriemiei, se recomanda ca aceste chimioterapice sa fie utilizate in diferite combinatii.

Pana cand studiile clinice si de laborator vor descoperi cea mai buna combinatie de medicamente, care ar putea fi utilizata pentru eradicarea tuturor infectiilor cu micobacterii netuberculoase, iata cateva sugestii de tratament:

• Se recomanda utilizarea claritromicinei (doza: 500 mg de 2 ori/zi) si a azitromicinei (doza: 500 mg/zi) in toate regimurile terapeutice, cand nu exista rezistenta microbiana cunoscuta fata de aceste antibiotice.
• De asemenea, se recomanda includerea etambutolului (doza: 15-25 mg/kgc/zi) in toate schemele de tratament. Etambutolul este foarte eficient impotriva tulpinilor de micobacterii netuberculoase, deoarece majoritatea speciilor sunt sensibile fata de acest antibiotic.
• In cazurile cu bacteriemie severa, se recomanda adaugarea unui al treilea chimioterapic in schema de tratament: rifabutin, clofazimin sau ciprofloxacina. Este de preferat utilizarea rifabutinului. Necesitatea administrarii unui numar crescut de medicamente, necesita o buna colaborare din partea pacientului aflat sub tratament.
• S-a demonstrat faptul ca administrarea intravenoasa de amikacina in regimurile plurimedicamentaose nu ofera un beneficiu considerabil mai bun pentru rezultatul final al terapiei. Amikacina este benefica in situatiile in care patogenii au dezvoltat rezistenta la claritromicina. Folosirea unui regim combinat amikacina-claritromicina va avea ca rezultat prevenirea aparitiei rezistentei la claritromicina.

Nu este cunoscuta cu exactitate durata optima a terapiei pentru eradicarea infectiilor cu micobacterii netuberculoase. Unii clinicieni recomanda continuarea tratamentului, pe toata durata vietii. Regimurile plurimedicamentoase sunt greu tolerate de organismul pacientului. Daca, dupa trei luni de zile de la initierea terapiei, se constata o ameliorare a simptomatologiei si a rezultatelor de laborator (hemoculturi negative), regimul curativ poate fi continuat doar cu doua medicamente (eritromicina si etambutol). Se pare ca interferonul gamma, utilizat ca terapie adjuvanta, are efecte benefice, deoarece potenteaza actiunea chimioterapicelor folosite pentru eradicarea micobacteriilor netuberculoase. In anumite studii experimentale efectele antibioticelor au fost stimulate prin includerea medicamentelor in interiorul lipozomilor (in felul acesta, lipozomii sunt mai usor asimilati de catre macrofage). Se pare ca patogenii apartinand speciei M. genavense sunt foarte sensibili la actiunea claritromicinei si rifabutinului.

Prezentam in continuare cateva dintre cele mai importante micobacterii netuberculoase care pot cauza infectii diseminate sau localizate la subiectii umani:

• M. abscessus determina infectii localizate la nivelul pielii si tesuturilor moi, aparute in urma manevrelor chirurgicale (incizii, drenaj); infectia necesita un tratament combinat: debridarea tesuturilor devitalizate si administrarea de claritromicina, clofazimin si amikacina.
• M. avium produce infectii diseminate (mai ales in cazul pacientilor imunodeprimati – HIV/SIDA), dar si infectii localizate la nivelul pulmonului, pielii si tesuturilor moi; patogenul poate fi eliminat prin sputa sau materii fecale; infectia poate fi eradicata utilizand o combinatie de trei antibiotice: claritromicina, etambutol si rifabutin.
• M. celatum determina foarte rar infectii diseminate la pacintii cu HIV/SIDA si mult mai rar infectii localizate la nivelul pulmonului; tratamentul urmeaza aceeasi schema ca si in cazul infectiilor cu M. avium.
• M. chelonae produce rar infectii diseminate si infectii pulmonare; frecvent, in urma manevrelor chirurgicale, poate cauza infectii ale pielii si tesuturilor moi incizate; tratamentul urmeaza aceeasi schema ca si in cazul infectiilor produse de M. abcessus.
• M. fortiutim produce rar infectii diseminate si infectii localizate la nivelul pulmonului; frecvent cauzeaza infectii ale pielii si tesuturilor moi (in urma interventiilor chirurgicale); schema terapeutica presupune utilizarea unei combinatii de: amikacina, ciprofloxacina, sulfonamide, clofazimin si claritromicina.
• M. genavense produce frecvent infectii diseminate la pacientii cu SIDA si mult mai rar infectii localizate: limfadenita; tratamentul este acelasi ca in cazul infectiilor cauzate de M. avium.
• M. gordonae produce foarte rar infectii diseminate sau localizate la nivelul tesuturilor moi si pielii.
• M. haemophilum produce infectii diseminate si infectii localizate la nivelul pielii si tesuturilor moi, la pacientii cu SIDA, si la pacientii cu alte imunodeficiente; schema terapeutica este similare cu cea utilizata in cazul infectiilor cu M. avium.
• M. intracellulare produce infectii diseminate si infectii localizate la nivelul pulmonului, pielii si tesuturilor moi, atat la copii cat si la adulti; tratamentul este similar cu cel folosit pentru combaterea infectiilor produse de specia M. avium.
• M. kansassi produce infectii diseminate la pacientii cu SIDA, si infectii pulmonare localizate (asemanatoare cu cele din tuberculoza), precum si infectii ale pielii si tesuturilor moi; tratamentul consta in utilizarea unei combinatii de 5 chimioterapice: rifampicina, izoniazida, etambutol, claritromicina si sulfonamide.
• M. malmoense produce foarte rar infectii diseminate si localizate; tratamentul este acelasi ca pentru combaterea infectiilor produse de specia M. avium.
• M. marinum produce rar infectii diseminate; infectia poate fi combatuta cu ajutorul chimioterapicului trimetoprim-sulfametoxazol.
• M. scrofulaceum produce rar infectii diseminate, insa mult mai frecvent infectii localizate (limfadenita); tratamentul este similar cu cel aplicat in cazul infectiilor cu specia M. avium.
• M. simiae poate produce infectii diseminate la pacientii cu HIV/SIDA; tratamentul este acelasi cu cel utilizat pentru infectia cu M. avium.
• M. szulgai produce foarte rar infectii localizate la nivelul pulmonului; schema terapeutica necesita o combinatie de trei antibiotice: rifampicina, izoniazida si etambutol.
• M. xenopi produce foarte rar infectii diseminate sau localizate; schema terapeutica este similara celei utilizate in cazul infectiilor cu specia M. avium.

Profilaxie si control

Infectiile diseminate cu bacili apartinand complexului M. avium apar de obicei la pacientii cu HIV/SIDA (imunocompromisi). Incidenta hemoculturilor pozitive poate fi redusa prin realizarea profilaxiei cu rifabutin (doza: 300 mg/zi), claritromicina (doza: 500 mg, de doua ori pe zi) si azitromicina (doza: 1200 mg o data pe saptamana).

Tratamentul profilactic va conduce la ameliorarea febrei si a fatigabilitatii si va imbunatati speranta de viata a pacientilor cu SIDA. Profilaxia cu rifabutin si claritromicina va avea drept rezultat eradicarea tuturor micobacteriilor netuberculoase, eliminand astfel riscul recaderilor. Profilaxia medicamentoasa se recomanda in special pacientilor cu mai putin de 100 limfocite CD4+ /microlitru sange (foarte expusi in fata infectiilor oportuniste). Profilaxia infectiilor cu micobacterii netuberculoase este foarte costisitoare din punct de vedere financiar, generand in acelasi timp diferite reactii adverse si interactii medicamentoase nefaste pentru organismul pacientului.