Hipoprotrombinemia

Protrombina sau factorul II al cascadei coagularii este o proteina critica in hemostaza. Scaderea nivelului de protrombina conduce la diateza hemoragica. Manifestarea cea mai comuna a hipoprotrombinemiei este asociata cu hemoragiile mucocutanate. Totusi hemoragiile pot implica si structurile profunde in deficienta severa de protrombina.

Hipoprotrombinemia poate fi castigata sau mostenita. Formele castigate pot fi secundare producerii scazute sau a consumului crescut. Hipoprotrombinemia castigata izolata este de obicei autoimuna si asociata cu anticoagulantii lupici. O forma relativ frecventa de hipoprotrombinemie castigata este deficitul de vitamina K. Nivelul factorilor procoagulanti dependenti de vitamina K (factorul VII, IX, X) si a factorilor anticoagulanti (proteina C si S) este de asemenea scazut in deficitul de vitamina K.

Deficitele protrombinice mostenite sunt rare. Sunt descrise doua fenotipuri: tipul I si tipul II. In tipul I nivelul de protrombina si activitatea protrombinei sunt reduse, in tipul II, activitatea protrombinei este redusa, dar nivelul acesteia este la limita. Ambele afectiuni sunt autosomal recesive. Gena protrombinei se afla pe cromozomul 11. Heterozigotii pentru deficienta de protrombina au un nivel al acesteia de 30-60% din valoarea normala. Heterozigotii sunt de obicei asimptomatici.

In hipoprotrombinemia castigata si mostenita mortalitatea si morbiditatea sunt dependente de nivelul de factor II circulant. Riscul este 10-40% in deficitele majore, 2-10% in cele moderate si sub 2% in cele usoare. Hemoragia amenintatoare de viata, incluzand cea intracraniana este descrisa la nounascutii cu deficit sever de protrombina. Deficitul sever de protrombina conduce adesea la avort spontan si deces fetal. Deficitul complet de protrombina nu a fost raportat la oameni deoarece nu este compatibil cu viata.

Tratamentul hipoprotrombinemiei depinde de etiologia de fond. Sunt disponibile produse plasmatice cu protrombina. Vitamina K-1 este folosita in deficitele de vitamina ca si in supradozele de warfarina. In bolile autoimune tratamentul este imunosupresiv. Cand se asociaza lupusul eritematos tratamentul cu steroizi, imunoglobulina intravenoasa, plasma congelata sau azatioprina este eficient reducand anticoagulantii, crescand nivelul de protrombina si controland hemoragiile. In deficitele de vitamina K si supradoza de warfarina, vitamina K este tratamentul.

Putini pacienti cu lupus eritematos si hipoprotrombinemie secundara anticoagulantilor lupici si-au revenit spontan. Terapia imunosupresiva controleaza cu succes singerarea si creste nivelul de protrombina la majoritatea pacientilor, desi unii prezinta simptome de recadere dupa ce terapia este intrerupta. Prognosticul pentru pacientii cu deficienta de protrombina mostenita variaza. Gradul de deficit nu prezice intotdeauna evolutia clinica.

Patogenie si cauze

Homeostazia protrombinei in cascada coagularii.
In cascada coagularii singelui protrombina este clivata de catre factorul Xa pentru a forma trombina, o proteaza serica activa. Reactia proteolitica are loc pe suprafata fosfolipidica a trombocitelor si necesita calciu. Trombina este responsabila de inducerea agregarii trombocitelor si activarea unor modiatori din cascada coagularii. Aceasta transforma fibrinogenul in fibrina, care apoi polimerizeaza pentru a forma un cheag in jurul agregatului plachetar. Trombina transforma factorul XIII la factor XIIIa, o enzima care stabilizeaza polimerii de fibrina. Efectele protrombotice ale trombinei sunt la final supresate de legarea trombinei de trombomodulina pe suprafata celulelor endoteliale pentru a forma un complex care activeaza proteina C. Proteina C degradeaza apoi factorii Va si VIIIa pentru a inhiba cascada coagularii.
Trombina are de asemenea functii de factor citokinic si de crestere, inducand mitoza si chemotaxia in liniile celulare, incluzand muschii netezi, fibroblastele, celulele endoteliale si fagocite. Scaderea nivelului sau lipsa activitatii protrombinei conduce la lipsa formarii cheagului de singe si a agregarii trombocitelor.

Fiziopatologia hipoprotrombinemiei.
Hipoprotrombinemia poate fi castigata sau mostenita. Formele castigate pot fi secundare producerii scazute sau a consumului crescut. Hipoprotrombinemia castigata izolata este de obicei autoimuna si asociata cu anticoagulantii lupici. O forma relativ frecventa de hipoprotrombinemie castigata este deficitul de vitamina K. Nivelul factorilor procoagulanti dependenti de vitamina K (factorul VII, IX, X) si a factorilor anticoagulanti (proteina C si S) este de asemenea scazut in deficitul de vitamina K.

Deficitele protrombinice mostenite sunt rare. Sunt descrise doua fenotipuri: tipul I si tipul II. In tipul I nivelul de protrombina si activitatea protrombinei sunt reduse, in tipul II, activitatea protrombinei este redusa, dar nivelul acesteia este la limita. Ambele afectiuni sunt autosomal recesive. Gena protrombinei se afla pe cromozomul 11. Heterozigotii pentru deficienta de protrombina au un nivel al acesteia de 30-60% din valoarea normala. Heterozigotii sunt de obicei asimptomatici.

S-au raportat si hipoprotrombinemii secundare consumului de antibiotice beta-lactamice, asociate cu scaderea disponibilitatii vitaminei K prin pierderea florei intestinale sau determinata de interferenta directa cu ciclul hepatic al vitaminei K.

Semne si simptome

Pacientii cu hipoprotrombinemie severa mostenita prezinta manifestari clinice in copilarie, in timp ce pacientii cu forme usoare prezinta manifestari clinice la virste diferite. Deficitul de vitamina K este frecvent la copii. Pacientii cu hipoprotrombinemie autoimuna prezinta debutul bolii la orice virsta. Hipoprotrombinemia castigata asociata cu lupusul este mai frecventa la femei decit la barbati.
Manifestarile clinice cele mai comune ale hipoprotrombinemiei includ hemoragiile mucoaselor, ale tesuturilor moi si hemartroza. Deficitul sever de protrombina poate determina hemoragii profunde, incluzand pe cele musculare, intracraniene, ombilicale, postoperative si menoragia. Hemoragia severa determina anemie cu simptomele asociate. Pacientii cu anticoagulanti lupici pot prezenta si alte simptome ale bolii autoimune.

Simptomele asociate cu hipoprotrombinemia includ:
- echimozele, epistaxis, singerare prelungita dupa traume, extractie dentara sau chirurgie
- hemoragie a mucoasei orale
- melena, hematochezie, hematurie
- hemoragii intracraniene, hemartroze, menoragie.

In hipoprotrombinemia castigata si mostenita mortalitatea si morbiditatea sunt dependente de nivelul de factor II circulant. Riscul este 10-40% in deficitele majore, 2-10% in cele moderate si sub 2% in cele usoare. Hemoragia amenintatoare de viata, incluzand cea intracraniana este descrisa la nounascutii cu deficit sever de protrombina. Deficitul sever de protrombina conduce adesea la avort spontan si deces fetal. Deficitul complet de protrombina nu a fost raportat la oameni deoarece nu este compatibil cu viata.

Diagnostic

Studii de laborator:
- timpul de protrombina sau INR si timpul de tromboplastina partial activata sunt crescute in hipoprotrombinemie, dar nu sunt specifice
- se va determina activitatea si prezenta altor factori dependenti de vitamina K: factorul VII, IX, X
- se va evalua deficitul de vitamina K, boala hepatica, nivelul de warfarina
- in cazurile asociate cu lupus eritematos se evalueaza prezenta anticoagulantilor lupici
- in cazurile mostenite se evalueaza deficitul de protrombina si la membrii familiei
- timpul de singerare nu este un test util pentru a evalua hipoprotrombinemia
- agregarea plachetara sau evaluarea functiei trombocitelor nu sunt utile pentru hipoprotrombinemie
- tromboelastografia si testul de generare a trombinei sunt anormale in hipoprotrombinemie.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: coagularea intravasculara diseminata, disfibrigenemia, hemofilia, trombocitopenia indusa de heparina, purpura trombocitopenica imuna, sindromul trombocitopenie - radius absent, boala von Willebrand, trombastenia Glanzmann, deficitul de vitamina K, supradoza de warfarina.

Tratament

Tratamentul initial al hipoprotrombinemiei doreste controlul hemoragiilor. Sunt disponibile numeroase produse care contin protrombina. Plasma congelata contine 1 U/mL protrombina. Este disponibila rapid si contine si alti factori care pot fi utili in hipoprotrombinemia asociata cu deficiente multiple de factori ai coagularii.
Tratamentul hipoprotrombinemiei depinde de etiologia de fond. Sunt disponibile produse plasmatice cu protrombina. Vitamina K-1 este folosita in deficitele de vitamina ca si in supradozele de warfarina. In bolile autoimune tratamentul este imunosupresiv. Cand se asociaza lupusul eritematos tratamentul cu steroizi, imunoglobulina intravenoasa, plasma congelata sau azatioprina este eficient reducand anticoagulantii, crescand nivelul de protrombina si controland hemoragiile.

In deficitele de vitamina K si supradoza de warfarina, vitamina K este tratamentul. vitamina K poate fi administrata intravenos sau oral. Acidul epsilon aminocaproic poate fi util pentru a minimiza severitatea hemoragiilor mucoasei.
Putini pacienti cu lupus eritematos si hipoprotrombinemie secundara anticoagulantilor lupici si-au revenit spontan. Terapia imunosupresiva controleaza cu succes singerarea si creste nivelul de protrombina la majoritatea pacientilor, desi unii prezinta simptome de recadere dupa ce terapia este intrerupta.

Prognostic

Prognosticul pentru pacientii cu deficienta de protrombina mostenita variaza. Gradul de deficit nu prezice intotdeauna evolutia clinica.. Hemoragia amenintatoare de viata, incluzand cea intracraniana este descrisa la nounascutii cu deficit sever de protrombina. Deficitul sever de protrombina conduce adesea la avort spontan si deces fetal. Deficitul complet de protrombina nu a fost raportat la oameni deoarece nu este compatibil cu viata.
In hipoprotrombinemia castigata si mostenita mortalitatea si morbiditatea sunt dependente de nivelul de factor II circulant. Riscul este 10-40% in deficitele majore, 2-10% in cele moderate si sub 2% in cele usoare.