Hipopituitarismul

Hipopituitarismul este secreția scăzută a unuia sau a mai multor dintre cei 8 hormoni produși în mod normal de glanda pituitară aflată la baza creierului. Dacă secreția este scăzută pentru majoritatea hormonilor, se folosește termenul de panhipopituitarism.

Semnele și simptomele hipopituitarismului diferă, în funcție de hormonii absenți și de cauza anomaliei. Diagnosticul hipopituitarismului se pune după efectuarea testelor serice, dar de obicei sunt necesare și scanări specifice și alte investigații imagistice. (4)

Majoritatea hormonilor controlați de secreția glandei pituitare pot fi înlocuiți prin tablete sau injecții. Pacienții cu Hipopituitarism sunt menținuți pe terapii de suplimentare hormonală pe viață, dacă cauza nu este reversată prin tratament sau natural. Acești pacienți sunt în general asimptomatici dar necesită doze crescute de glucocorticoizi după orice formă de stres, emoțional sau fizic. (5)

Cel mai frecvent stresor este infecția. Nepotrivirea dozei de glucocorticoid cu stresul determină decompensare acută. Acești pacienți prezintă greață și vărsături și pot fi hipotensivi. Tabloul clinic al unui pacient cu hipopituitarism nediagnosticat poate fi această stare decompensată periculoasă apărută sub stres. Hipopituitarismul este o boală rară, dar subdiagnosticată la persoanele cu traumatisme craniene în antecedente. (1)

Fiziologia glandei pituitare

Glanda pituitară are două părți: adenohipofiza (pituitara anterioară) și neurohipofiza (pituitara posterioară). Pituitara anterioară primește semnale de la hipotalamus, care stimulează sau inhibă secreția hormonilor pituitari. Acești hormoni sunt secretați direct în circulația sistemică, unde acționează asupra organelor specifice.

Acțiunile glandei pituitare pot fi controlate în mai multe faze. Hormonii sau organele țintă pot influența hipotalamusul și pituitara pentru a diminua sau crește secreția hormonală prin anse de feedback lungi sau scurte.

Hormonii secretați de pituitara anterioară cuprind:

• tirotropina sau hormonul tiroid-stimulant
• gonadotropinele sau hormonul foliculo-stimulant și hormonul luteinizant
• somatotropina sau hormonul de creștere
• corticotropina sau hormonul adrenocorticotropic
• prolactina.

Pituitara posterioară nu produce proprii hormoni. Hipotalamusul produce 2 hormoni: vasopresina și oxitocina. (2)

Mecanism fiziopatologic

Când producția hormonilor pituitari este afectată, producția maximă a glandei este redusă datorită lipsei stimulilor trofici. În mod normal, nivelul subfiziologic hormonal stimulează glanda să crească producția de hormoni trofici; totuși, în hipopituitarism, răspunsul glandei este absent, suboptim sau inadecvat. Pacienții cu hipopituitarism prezintă tipic nivele hormonale mici, alături de nivele mici sau inadecvate ale hormonilor trofici corespunzători.

La copii efectele hipopituitarismului depind de hormonii afectați. Deficitul de hormon de creștere poate determina hipoglicemie și statură mică. Deficitul de gonadotropină conduce la micropenis prenatal și pubertate întreruptă la copiii mai mari. Deficitul de corticotropină interferează cu metabolismul normal al carbohidraților, proteinelor și lipidelor și poate determina: scădere în greutate, hipoglicemie, oboseală, hipotensiune și deces. Deficitul tirotropinei conduce la hipotiroidism. (3)

Cauze și factori de risc

Cauzele insuficienței pituitare cuprind:

• adenoamele pituitare sau alte tumori intraselare sau paraselare
• distrugerea inflamatorie și infecțioasă
• înlăturarea chirurgicală
• distrucția indusă de radiații
• traumatismele cerebrale
• hemoragia subarahnoidiană
• necroza pituitară postpartum. (5)

Hipopituitarismul congenital

Defectele congenitale ale liniei mediene, precum displazia septo-optică (sindromul Morier), despicăturile faciale sau incisivii centrali unici, pot acompania diferite deficite pituitare anterioare. Trei pătrimi din persoanele cu hipoplazia nervului optic au anomalii hormonale.

Hipopituitarismul neonatal, deși nu total congenital, poate fi rezultatul asfixiei severe la naștere sau imediat după. (6)

Hipopituitarismul dobândit

Cauzele hipopituitarismului dobândit sunt frecvent rezultatul tumorilor pituitare și a tratamentului lor chirurgical sau radiologic. Craniofaringioamele, disgerminoamele pituitare și glioamele optice sunt cauze comune.
Boala hipotalamică implică distrugerea hipotalamusului. Astfel, apare o deficiență sau pierdere a imputului hormonilor hipotalamici reglatori, conducând la pierderea secreției hormonale pituitare anterioare, cu prolactină crescută.

Alte cauze de hipopituitarism cuprind sindromul de șa goală și bolile infiltrative. Sindromul de șa goală apare când arahnoida herniază în sela turcică printr-o diafragmă selara incompetentă și aplatizează pituitara, deși insuficiența pituitară este neobișnuită.

Stările fiziologice sau psihologice pot influența hipotalamusul prin afectarea sintezei și a secreției hormonilor de reglare. De exemplu, nutriția deficitară poate afecta secreția hipotalamică de GnRH, cu deficit pituitar gonadotropinic reversibil. Medicamentele pot afecta nivelul hormonal, astfel sunt opioidele care scad testosteronul și hormonul luteinizant. (7)

Gradul deficitului hormonal variază și depinde de extinderea procesului și localizarea. Unele cauze funcționale cuprind:

• tulburările emoționale
• modificările greutății corpului
• efortul fizic
• anorexia
• bulimia
• insuficiența cardiacă congestivă
• insuficiența renală
• unele medicamente. (3)

Semne și simptome

Istoricul bolii

Tabloul clinic variază de la asimptomatic până la colaps acut, depinzând de etiologie, rapiditatea debutului și hormonii principali implicați.

Persoanele cu următoarele deficite se prezintă cu respectiva afecțiune:

• deficit de ACTH - insuficiență suprarenală
• deficit de TSH - hipotiroidism
• deficit gonadotropinic - hipogonadism
• deficit de GH - statură mică la copii, adulții sunt majoritatea asimptomatici, deși unii pot acuza oboseală și slăbiciune
• deficitul de ADH - poliurie și polidipsie.

Alte caracteristici clinice pot fi atribuite etiologiei. Un pacient cu o leziune care ocupă spațiu poate acuza cefalee, vedere dublă sau deficite ale câmpului vizual. Un pacient cu o leziune mare care implică hipotalamusul poate prezenta poliurie/polidipsie sau mai rar sindromul secreției inadecvate a hormonului antidiuretic. (6)

Hipopituitarismul congenital

Se suspectează hipopituitarismul la copiii cu defecte ale liniei mediene sau atrofie optică și la băieții cu micropenis. Copiii cu hipopituitarism fără astfel de anomalii se prezintă în diferite moduri. De exemplu, copiii cu deficit sever al GH și al ACTH pot dezvolta hipoglicemie, conducând la diagnostic. Un alt debut este deshidratarea hipernatremică datorită diabetului insipid. Deficitul cortizolic asociat poate ascunde diabetul insipid deoarece cortizolul este necesar pentru a excreta apa liberă în exces.

Unii copii ajung în atenția medicilor datorită concentrațiilor mici ale hormonului tiroidian. Copiii cu deficite mici prezintă statură mică la diferite vârste. Simptomele cuprind oboseala, pielea uscată și constipația datorită deficitului de TSH și a hipotiroidismului concomitant sau a vărsăturilor și a stării de rău datorate deficitului de ACTH și cortizol. (1)

Hipopituitarismul dobândit

Similar copiilor cu forma congenitală, mulți copii cu afecțiuni dobândite sunt identificați înainte de observarea simptomelor. Funcția pituitară trebuie evaluată de rutină înainte și după tratament la copiii cu craniofaringioame sau alte tumori hipotalamice sau pituitare. Copiii mai mari se pot prezenta datorită pubertății absente sau întrerupte. Fetele pot avea amenoree primară sau secundară. (5)

Examen fizic

Examenul fizic poate fi normal în cazurile subtile. Pacienții pot prezentă semne care pot fi atribuite deficitului hormonilor țintă, incluzând hipotiroidismul (glanda tiroidă mică, moale), insuficiență suprarenală, hipogonadism (testicule mici și moi) și absența dezvoltării staturo-ponderale.

La pacientul stabil, cu diverse acuze asociate hipopituitarismului, un examen fizic complet incluzând palparea tiroidei, inspecția genitală și examenul oftalmic, pot susține diagnosticul de hipopituitarism. În timpul examenului neurologic și oftalmic, se va verifica în special acuitatea vizuală, mișcările extraoculare și hemianopsia bitemporală. Se vor caută semnele unei hipersecreții hormonale datorită unui adenom funcțional mare, precum semnele sindromului Cushing, acromegalia sau galactoreea. (3)

Evoluția bolii

Hipopituitarismul este cauzat de diferite afecțiuni și asociat cu diferite deficite hormonale. Astfel, informațiile sunt limitate asupra frecvenței diferitelor etiologii și componentele. Morbiditatea și mortalitatea datorate hipopituitarismului sunt cauzate de deficitele hormonale individuale sau de cauzele hipopituitarismului. Mortalitatea acută datorată deficitelor hormonale este rară. Când decesul este datorat deficitelor hormonale, este de obicei cauzat de insuficiența suprarenală secundară deficitului de ACTH. Aceste decese apar mai ales când o comorbiditate previne suplimentarea glucocorticoidă orală corectă. (4)

Datele sugerează că hipopituitarismul copilăriei poate fi asociat cu o durată scurtă de viață, chiar și cu o suplimentare adecvată hormonală. Mortalitatea crescută se datorează anomaliilor cardiovasculare legate deficitului de GH. Deficitul GH este asociat cu dislipidemia, care nu se ameliorează după terapia cu GH. Copiii cu deficit de GH au o funcție vasculară anormală. Alte complicații ale hipopituitarismului includ deficitele vizuale și susceptibilitatea la infecții datorită unei capacități limitate a sistemului endocrin de a răspunde adecvat. Pacienții stabili diagnosticați cu hipopituitarism au un prognostic favorabil după administrarea terapiei. (2)

Diagnostic

Studiile hormonale trebuie efectuate în funcție de glanda țintă și hormonul lor stimulator, pentru o interpretare corectă. Două tipuri de teste de sânge sunt folosite pentru a confirma prezența unui deficit hormonal:

• nivelul de bază, în care se recoltează probe de sânge dimineață, fără nicio formă de stimulare
• testele în dinamică, în care sângele este recoltat după injecția unei substanțe stimulante.

Măsurarea ACTH și a GH necesită testare în dinamică, în timp ce pentru alți hormoni se pot testa nivelele de bază. Nu există teste directe adecvate pentru nivelul ADH, dar deficitul poate fi confirmat indirect; nivelul oxitocinei nu este măsurat de rutină. În general, descoperirea unei combinații de hormon pituitar scăzut cu hormon scăzut al glandei efectoare indică hipopituitarismul. Ocazional, hormonul pituitar poate fi normal dar hormonul glandei efectoare scăzut, în acest caz, glanda pituitară nu răspunde corect la modificările hormonilor efectori, iar această combinație este, de asemenea, sugestivă pentru hipopituitarism. (6)

Testul de stimulare pentru ACTH

Testul evaluează axa hipotalamică-pituitară-adrenală și este superior în diagnosticul insuficienței adrenale, dar în general nu diferențiază etiologia pituitară de cea adrenală. Acest test dinamic măsoară nivelul cortizolului seric după o doză de 250 mcg de ACTH. Nivelul cortizolului trebuie să fie mai mare de 500 pmol/L la 30 de minute după administrarea ACTH la pacienții cu funcție adrenala normală. Un nivel mic cortizolic care nu crește după administrarea ACTH reprezintă un răspuns anormal, observat în insuficiența adrenală primară. Alte teste provocative pentru funcția ACTH/cortizol sunt testul hipoglicemiei insulin induse și testul stimulării glucagonului. (5)

TSH și tiroxina

Evaluarea funcției tiroidiene este importantă în evaluarea deficitului ACTH. În hipotiroidie, clearance-ul cortizolului scade, ducând la creșterea nivelului cortizolului seric. Dacă se inițiază suplimentarea tiroidiană, nivelul cortizolului poate fi inadecvat pentru noua stare, inițiind o criză adrenocorticală. În deficitul TSH suspectat, se vor măsura TSH seric și tiroxina. Un nivel normal al T4 liber exclude hipotiroidismul. Un TSH mic cu tiroxină mică și o glandă tiroidă mică și moala confirmă diagnosticul de deficit de TSH. (7)

FSH, LH și estradiol sau testosteron

Deficitele de LH și FSH pot indica hipogonadismul secundar. Nivelul ridicat al FSH și LH diferențiază hipogonadismul primar de cel secundar. Un nivel mic al testosteronului la bărbat sau o femeie amenoreică cu estradiol scăzut și FSH/LH seric scăzut/normal indică hipogonadism secundar. La bărbați este utilă măsurarea testosteronului. Un nivel scăzut trebuie asociat cu creșterea FSH și LH dacă funcția pituitară este normală. FSH și LH scăzute în fața unui testosteron scăzut indică hipopituitarism. Testosteronul seric este măsurat cel mai bine dimineața, având în vedere ritmul diurn care scade în timpul zilei. Poate fi efectuată și analiza spermei. O spermă normală exclude hipogonadismul de cauză primară sau secundară. (4)

Testarea prin provocare a GH și testarea prolactinei

Deoarece secreția GH este pulsatilă și scăzută la majoritatea adulților pe perioada zilei, o singură recoltare serică scăzută nu poate fi interpretată, în timp ce un singur nivel GH normal sau ridicat poate exclude diagnosticul deficitului GH. Cel mai bun este testul de provocare a secreției GH. IGF-1 poate fi util pentru deficitul de GH la copii, dar nu la adulți, deoarece o treime dintre adulții cu deficit dovedit al GH prin test de provocare pot avea un IGF-1 normal seric.
Deficitul prolactinic poate fi verificat prin măsurarea directă a nivelului seric. La fel ca la majoritatea altor hormoni pituitari, secreția de prolactină este episodică; este necesară mai mult de o valoare pentru diagnostic. Totuși, testarea este rar necesară, cum majoritatea pacienților sunt asimptomatici, iar rezultatele nu sunt clinic relevante până când femeia nu dorește să alăpteze. (3)

Testul deprivării de apă și testul stimulării vasopresinei

Un test de deprivare la apă ajută la diferențierea polidipsiei psihogene de diabetul insipid. În timpul postului la apă se vor măsura osmolaliții serici și urinari. Dacă cauza este psihogenă, osmolalitatea urinară crește, în timp ce cea serică rămâne normală. Dacă concentrațiile urinare nu cresc în deprivarea de apă, în ciuda creșterii osmolalității serice, diagnosticul de diabet insipid este stabilit (central sau nefrogenic).
Un test de stimulare a vasopresinei poate ajuta în diferențierea între diabetul insipid central și nefrogenic. Se vor administra 5 unități de vasopresină sau 1-2 mcg de desmopresină subcutanat. După o ora se va recolta sânge și urină. O creștere a osmolalității urinare și scăderea celei serice susține o cauză centrală a diabetului insipid și lipsa ADH. Dacă osmolalitățile rămân nemodificate, pacientul are diabet insipid nefrogenic. (3)

Studiul RMN

În prezența datelor clinice și bioclinice ale hipopituitarismului, vizualizarea zonei selare/supraselare este necesară pentru a identifica natura procesului etiologic. Aceste zone sunt cel mai bine vizualizate prin CT și RMN. Prezența unei mase cu hipersecreție hormonală indică un adenom pituitar secretor. În absența hipersecreției, orice masă/infiltrat poate avea etiologie necunoscută, dar anumite caracteristici la CT/RMN pot sugera o cauză patologică în unele cauze. Prezența unei leziuni necesită corelarea cu datele clinice/biochimice, iar absența unei leziuni vizibile sugerează o cauză nonorganica în majoritatea cauzelor. (1)

Tratament

Diagnosticul tardiv al hipopituitarismului poate conduce la dizabilitate permanentă sau deces. Terapia medicală constă din suplimentarea hormonilor lipsă și tratarea etiologiei. Glucocorticoizii sunt necesari dacă este afectată axa ACTH-adrenală. Deficitul gonadotropinic va fi tratat cu hormoni sexuali. La bărbați, suplimentarea testosteronului este folosită și substituită cu injecții cu HCG dacă pacientul dorește fertilitate. La femei, suplimentarea estrogenului este folosită cu sau fără progesteron.
GH este suplimentat la copii. La adulți GH nu este de rutină înlocuit dacă pacientul nu este simptomatic. (2)

Terapia chirurgicală depinde de etiologie și starea clinică. În apoplexia pituitară, decompresia chirurgicală promptă poate salva viața dacă imagistica cefalică arată efect de masă tumorală clinic semnificativ. Microadenoamele nu necesită tratament chirurgical, dacă nu este prezentă hipersecreția GH și ACTH. Prolactinoamele răspund în general la terapia medicală cu micșorarea tumorii și ameliorarea simptomelor de compresie. Dacă se folosește radioterapia, poate apare hipopituitarismul cu debut recent de lungă durată.

La pacienții foarte bolnavi, spitalizați sau la cei care suferă intervenții chirurgicale majore, sunt necesare doze-stres de steroizi, fiind rapid micșorate după procedură. Procedurile minore sau bolile pot să nu necesite o modificare a dozei de steroizi sau pot necesita o simplă dublare a dozei zilnice. Alte suplimentări hormonale sunt continuate la dozele de menținere obișnuite.
Nu este necesară o dietă specială la pacienții cu hipopituitarism dacă boala nu o cere. De asemenea, nu sunt necesare restricții ale efortului fizic dacă nu sunt indicate de etiologie. (3)

Supravegherea medicală de lungă durată pentru a preveni complicațiile supradozărilor și a subdozărilor. Situațiile stresante impun o ajustare terapeutică. Suplimentarea hormonală implică ajustarea dozelor la nivelul fiziologic de menținere folosind doza cea mai mică. Incidența neoplasmelor noi crește la persoanele tinere tratate cu hormon de creștere. Sunt excluși adulții de la aceste complicații. Dozele excesive de hormoni tiroidieni sau glucocorticoizi sau dozele inadecvate de hormoni sexuali au fost asociate cu scăderea densității minerale osoase.
S-au raportat câteva efecte adverse rare în timpul terapiei cu GH. Acestea includ hipertensiunea intracraniană benignă și alunecarea epifizei femurale. Tratamentul crește și rezistența la insulină și astfel riscul de diabet. (4)

Prognostic

Câteva studii au arătat că hipopituitarismul este asociat cu un risc crescut de boală cardiovasculară și un risc crescut de deces de până la 150% fată de populația normală. Este dificilă stabilirea responsabilității pentru acest risc. Studiile nu au răspuns la întrebarea dacă hipopituitarismul a cauzat mortalitatea crescută sau dacă o parte din risc este atribuit tratamentelor. Predictorii riscului ridicat sunt:

• sexul feminin
• absența tratamentului deficitului hormonilor sexuali
• vârsta mică la diagnostic
• diagnosticul unui craniofaringiom.

În afară de boala cardiovasculară, studiul a demonstrat și un risc crescut prin boli pulmonare.

Calitatea vieții poate fi redusă semnificativ, chiar și la persoanele cu terapie medicală optimă. Mulți raportează probleme fizice și psihologice. Este clar că terapiile comune de suplimentare nu mimeaza complet nivelul hormonal natural din corp.