Hipofosfatazia

Hipofosfatazia reprezintă o afecțiune cu transmitere ereditară ce se datorează unei anomalii la nivelul genei ce codifică fosfataza alcalină fără specificitate tisulară. Ca urmare a acestei anomalii, sinteza fosfatazei alcaline nu este adecvată, iar prin urmare activitatea acestei enzime este diminuată, cu afectarea oaselor, dinților, rinichilor și plămânilor. Există mai multe forme ale bolii, fiecare având un prognostic diferit în funcție de gradul de afectare al sistemului osos.

Epidemiologie

Prevalența bolii nu este cunoscută în totalitate, aceasta depinde de forma bolii și variază de la o regiune geografică la alta. Incidența variază, de asemenea, fiind cuprinsă între 1 la 100.000 cazuri și 1 la 500.000 cazuri. Cea mai mare incidență este raportată în cazul unui grup etnic: menoniții din Canada, la care mutațiile genelor ce duc la hipofosfataziei sunt întâlnite la 1 din 25 de indivizi, incidența hipofosfataziei fiind de 1 la 2.500 de nou-născuți, iar unul din 25.000 de nou-născuți prezintă o mutație fatală.

În Europa incidența a fost estimată la 1 la 300.000 de nou-născuți, iar formele moderate sunt mai frecvente. (2, 3, 4, 5, 7, 8, 9)

Fiziopatologie

Fosfatazele alcaline reprezintă un grup de izoenzime localizate la nivelul membranei celulare ce au rolul de a hidroliza fosfaților organici din spațiul extracelular. Există patru izoenzime ale fosfatazei alcaline, 3 specifice unui anumit țesut: intestin, placentă, celule germinale, și una fără specificitate tisulară (TNSALP) care este prezentă în toate țesuturile. Cantități crescute de TNSALP se găsesc în țesutul osos, ficat, rinichi și la nivel dentar. Gena ce codifică izoforma TNSALP este localizată la nivelul brațului scurt a cromozomului 1. Peste 300 de mutații ale genei TNSALP pot duce la alterări ale fosfatazei alcanine fără specificitate tisulară cu scăderea activității acesteia. Scăderea activității fosfatazei alcaline duce la o acumulare de pirofosfat anorganic, piridoxal 5-fosfat și fosfoetanolamină. Acumularea extracelulară a pirofosfatului anorganic determină demineralizare osoasă, cu afectarea formării cristalelor de hidroxiapatită și cu anomalii ale echilibrului fosfo-calcic. (2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11)

Clasificare și manifestări clinice

Hipofosfatazia se poate prezenta printr-o varietate mare de tablouri clinice în funcție de vârsta la care se face diagnosticul. Au fost identificate 6 forme clinice ale hipofosfataziei în funcție de momentul diagnosticului: perinatală (prenatală letală), prenatală benignă, infantilă, juvenilă, forma adultă și odontohipofosfatazia.

• forma perinatală: are transmitere autosomal recesivă. Această formă este de obicei diagnosticată în al doilea trimestru de sarcină prin ultrasonografie. Se caracterizează prin prezența de numeroase osteofite acoperite de piele la nivelul antebrațelor sau membrelor inferioare, elemente patognomonice pentru hipofosfatazie. De asemenea sunt prezente deformări ale scheletului toracic și hipoplazie pulmonară, aceste anomalii ducând la apariția complicațiilor ce duc la decesul pacientului.
• forma prenatală benignă: este forma cu transmitere autosomal dominantă și se caracterizează tot prin aceleași semne ecografice apărute în al doilea trimestru de sarcină, dar care prezintă o ameliorare în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Ulterior, poate evolua în forma infantilă sau odontohipofosfatazie.
• forma infantilă: această formă are o transmitere autosomal recesivă și apare după naștere, dar înainte de vârsta de 6 luni. Inițial dezvoltarea poate fi normală, până la un anumit moment când alimentația devine deficitară, apare stagnarea ponderală și semne de rahitism. Pot să apară proptoză, hipertelorism, fontanele largi deschise (cu toate că presiunea intracraniană crește și duce la apariția edemului papilar). Ca urmare a hipercalcemiei și a hipercalciuriei pot să apară vărsături și semne de insuficiență renală, iar anomaliile peretelui toracic, fracturile costale și traheomalacia reprezintă condiții ce predispun la apariția pneumoniei. Toate aspectele radiologice întâlnite sunt patognomonice pentru hipofosfatazia forma infantilă. Mortalitate în această formă ajunte până la 50% din cazuri.
• forma juvenilă: apare după vârsta de 6 luni, dar înainte de perioada adultă și poate avea atât transmitere autosomal dominantă cât și autosomal recesivă. Se caracterizează prin pierderea dentiției temporare și semne de rahitism (anomalii ale scheletului craniului, tumefieri ale metafizelor oaselor lungi în apropierea pumnului, genu valgum sau genu varum). Pot fi prezente și dureri osoase, fracturi pe os patologic și senzație de slăbiciune musculară. Uneori manifestările hipofosfataziei din forma juvenilă se pot ameliora sau chiar remite în timp. Pot persista problemele dentare și scheletale (osteomalacie).
• forma adultă: se transmite autosomal recesiv sau autosomal dominant și apare la vârsta adultă, în cea de-a treia sau a patra decadă, cel mai frecvent fiind suspectată la pacienții cu multiple fracturi metafizare ce se vindecă cu sechele. Unii pacienți pot prezenta în antecedente pierdere a dinților sau semne de rahitism. În forma adultă sunt prezente pseudofracturi femurale bilaterale la nivel subtrohanterian, fiind un element caracteristic al hipofosfataziei. Spre deosebire, în alte tipuri de osteomalacie, pseudofracturile sunt localizate predominant la nivelul colului femural. Acumularea extracelulară de pirofosfat anorganic este susceptibilă pentru apariția pseudogutei.
• odontohipofosfatazia: reprezintă cea mai ușoară formă de hipofosfatazie și poate avea o transmitere atât autosomal dominantă, cât și autosomal recesivă. Se caracterizează prin afectarea danturii, de la carii dentare până la pierderea dinților. Radiologic nu se constată alte anomalii la nivelul scheletului. Poate afecta atât copiii, cât și adulții. Odontohipofosfatazia trebuie suspectată la un pacient cu istoric de pierdere precoce a dinților sau ce prezintă mobilitate anormală a dinților, aparent fără o cauză. (1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11)

Diagnosticul hipofosfataziei

Diagnosticul hipofosfataziei se face prin examen clinic complet, investigații biologice și investigații imagistice. Biologic, în hipofosfatazie se constată hiperfosfatemie, iar dozarea fosfatazei alcaline relevă valori scăzute ale acestei enzime. Există și alte condiții ce asociază niveluri scăzute ale fosfatazei alcaline precum administrarea unor medicamente, hipotiroidism, anemie, boală celiacă sau primele săptămâni de sarcină, prin urmare un nivel scăzut al fosfatazei alcaline nu este patognomonic pentru hipofosfatazie, dar în corelație cu alte investigații și cu tabloul clinic, poate indica hipofosfatazia. De asemenea, valorile fosfatazei alcaline sunt diferite în funcție de vârstă, iar din acest motiv interpretarea rezultatelor obținute la un anumit pacient trebuie să fie făcută în concordanță cu valorile corespunzătoare vârstei pacientului. Pentru diagnostic este necesar un bilanț complet și care implica dozarea calciului total și calciului ionic, fosfatului, magneziului, creatininei, vitaminei D, parathormonului, ureei, creatininei și transaminazelor hepatice (TGP, TGO). Dozarea fosfoetanolaminei urinare relevă o valoare crescută a acestui compus în hipofosfatazie, dar nu este patognomonic pentru diagnostic, compusul fiind crescut și în alte afecțiuni metabolice, iar de asemenea este posibilă existența hipofosfataziei la pacienți cu valori ale fosfoetanolaminei normale.

Dintre investigațiile imagistice, radiografiile osoase arată modificări patognomonice în formele perinatală, infantilă și juvenilă severă, în timp ce în forma adultă pot fi prezente semne mai puțin specifice: pseudofracturi subtronahteriene bilaterale, osteopenie, vindecare cu sechele a fracturilor de stres. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară este folosită în cazuri rare pentru diagnosticul edemului măduvei osoase.

Testarea genetică nu este necesară întotdeauna pentru diagnostic, dar este importantă pentru diagnosticul prenatal, mai ales dacă au existat în antecedente cazuri de hipofosfatazie.

Diagnosticul diferențial al hipofosfataziei se face cu:

• osteogenesis imperfecta;
• osteomalacie;
• rahitism;
• diferite sindroame genetice (Cole-Carpenter, Hadju-Cheney, Stuve-Wiedemann);
• osteodistrofie renală;
• boală periodontală;
• osteoartrită;
• osteoporoză;
• pseudohipofosfatazia. (1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11)

Tratament

Tratamentul hipofosfataziei include tratament suportiv și tratament simptomatic. Tratamentul suportiv presupune ventilația mecanică a copiilor ce asociază anomalii ale peretelui toracic, fracturi, slăbiciunea musculaturii respiratorii, traheomalacie. Vitamina B6 poate fi administrată în cazul convulsiilor ce răspund la acest medicament. Tratamentul hipercalcemiei cuprinde scăderea aportului alimentar, hidratare corespunzătoare, administrarea diureticelor de ansă și a glucocorticoizilor.

Tratamentul simptomatic presupune administrarea de antalgice și antiinflamatorii pentru controlul durerii. Fracturile ce apar în cadrul hipofosfataziei trebuie tratate diferit de fracturile apărute la persoanele fără alte probleme de sănătate. Tijele și plăcile sunt deseori evitate datorită structurii osoase și complicațiilor ce apar deseori la utilizarea lor la pacienții cu hipofosfatazie. Triparatidul reprezintă un analog al parathormonului și s-a demonstrat că poate avea efecte benefice în vindecarea fracturilor la pacienții cu hipofosfatazie.

În anul 2015, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat primul tratament specific al hipofosfataziei. Asfotaza alfa reprezintă un tratament de substituție enzimatică ce îmbunătățește mineralizarea osoasă. Acest tratament este indicat pacienților cu debut în copilărie a hipofosfataziei și determină o îmbunătățire a forței musculare și creșterea mobilității pacientului. De asemenea, la pacienții cu forme severe, crește speranța de viață și îmbunătățește funcția respiratorie și mineralizarea osoasă. Bifosfonații sunt contraindicați în hipofosfatazie deoarece pot agrava demineralizarea osoasă, fie direct, fie prin legarea zincului și magneziului cu scăderea și mai mult a activității fosfatazei alcaline reziduale.

Prognosticul formelor perinatale de hipofosfatazie este rezervat, majoritatea pacienților decedând în primele săptămâni de viață ca urmare a complicațiilor. Spre deosebire, formele cu debut tardiv sau odontohipofosfatazia prezintă un prognostic bun, iar acești pacienți pot prezenta chiar o viață normală în prezența unei îngrijiri corespunzătoare. (1-11)