Hipertrigliceridemie

Hipertrigliceridemia este o afectiune frecventa caracterizata prin cresterea trigliceridelor in sange. Hipertrigliceridemia este exacerbata de diabetul zaharat necontrolat, obezitate si obiceiuri sedentare, toate acestea prevalente mai ales in societatile industrializate decit in tarile nedezvoltate.

Hipertrigliceridemia este un factor de risc pentru boala coronariana cardiaca.

Hipertrigliceridemia poate fi clasificata conform Fredrickson - dupa electroforeza si ultracentrifugarea lipidelor. Aceasta se imparte in hiperlipidemii de tip I, Iia si b, III, IV si V. Tipul I de hipertrigliceridemie este o afectiune rara caracterizata de nivele sever ridicate ale chilomicronilor si trigliceridelor, peste 1.000 mg/dl si peste 10.000 mg/dl, respectiv. Este cauzata de mutatia genei lipoprotein lipazei – LPL sau a cofactorului ei, apolipoproteina CII. Aceste mutatii nu prezinta un risc crescut de boala aterosclerotica prin nivelele ridicate de trigliceride. Deoarece chilomicronii contin si o cantitate de colesterol, si acesta va fi ridicat. Tipul I este singurul tip de trigliceridemie care nu confera un risc ridicat de a dezvolta boala aterosclerotica coronariana.

Tipul IIb este hiperlipidemia clasica mixta (colesterol si trigliceride crescute) cauzata de nivelul ridicat al LDL si VLDL. Tipul III este cunoscut drept disbetalipoproteinemia sau boala beta de banda larga. Tipic acesti pacienti prezinta colesterol total si trigliceride ridicate confundindu-se cu pacientii cu tipul IIb. Pacientii cu tipul III au nivele ridicate ale IDL, VLDL si risc semnificativ de a dezvolta boala coronariana cardiaca. Tipul IV este caracterizat de nivele anormal de mari ale VLDL si trigliceride sub 1.000 mg/dl. Nivelul seric de colesterol este normal. Tipul V este caracterizat de nivele ridicate ale chilomicronilor si VLDL. Nivelul de trigliceride este peste 1.000 mg/dl, iar colesterolul total intotdeauna ridicat, LDL este normal.

Cind nivelul de trigliceride este peste 1.000 mg/dl exista un risc crescut de pancreatita. Deoarece trigliceridele sunt atit de labile, nivele de peste 500 mg/dl fac necesara terapia, inainte de scaderea LDL. Sindromul chilomicronilor este frecvent nerecunoscut si mai putin sever decit pancreatita. Durerea abdominala este simptomul de prezentare, dar pot aparea si durerea anginoasa si dispneea. Simptomele se remit cind trigliceridele scad sub 1000. Trigliceridemia este asimptomatica pina cind acestea nu depasesc 1.000-2.000 mg/dl. Pacientii prezinta xantoame eruptive, santoame palmare, hepatomegalie, durere abdominala, pancreatita.

Tratamentul pentru hipertrigliceridemie doreste mai ales diminuarea riscului de evenimente cardiace si pancreatita. Se recomanda o dieta sanatoasa, fara alcool, bogata in acizii omega-3, restrictia grasimilor ingerate, mentinerea unei greutati normale, activitate fizica regulata. Medicatia se bazeaza pe trei clase de agenti hipolipemianti: fibratii, acidul nicotinic si acizii omega-3. Dintre fibrati se folosesc gemfibrozil si bezafibrat. Dintre statine se folosesc simvastatina, rosuvastatina, atorvastatina pentru efectele lor hipotriglicemiante.
Pacientii cu hipertrigliceridemie, mai ales tipul in care HDL este scazut sunt la risc de evenimente cardiovasculare. Acestia trebuie tratati si pentru factorii de risc cardiovasculari: hipertensiunea, diabetul, fumatul, viata sedentara si obezitatea. Afectiunile ereditare cu hipertrigliceridemie necesita un aport strict restrictionat de grasimi, iar restul trigliceridemiilor pot fi controlate printro dieta mai putin severa, exercitii fizice si scadere in greutate.

Patogenia hipertrigliceridemiei

Trigliceridele sunt grasimi care sunt formate din 3 acizi grasi legati covalent la o molecula de glicerol. Trigliceridele sunt transportate de catre lipoproteine in circulatie. Trigliceridele sunt prezente in LDL si HDL in proportie de 10%, iar in chilomicroni, VLDL si IDL 50-80%. Lipoproteinele bogate in trigliceride provin din doua surse, endogena si exogena. Calea exogena este cea alimentara, grasimile sunt hidrolizate in acizii grasi liberi si monogliceride si sunt absorbite alaturi de colesterol de catre celulele intestinale. Sunt apoi reesterificate si combinate cu apolipoproteinele si fosfolipidele pentru a forma chilomicronii. Chilomicronii intra in plasma prin ductul toracic, unde se combina cu apoC si apoE de la HDL.

VLDL sunt produse printr-un proces analog caii exogene. Trigliceridele pot deriva din acizii grasi liberi sintetizati de novo sau prin recaptarea chilomicronilor remananti, VLDL sau a acizilor grasi liberi din plasma. VLDL precursor combina trigliceridele, apolipoproteina B100 si fosfolipide, colesterol, putin apoC si apoE.
Orice tulburare a formarii chilomicronilor si VLDL determina cresterea trigliceridelor. Acestea inseamna aport dietar excesiv de grasimi sau o mutatie genetica a unei enzime a caii metabolismului lipidic. Chilomicronii si VLDL sunt metabolizati de catre LPL la trigliceride, eliberind acizii grasi care sunt stocati in grasime si muschi.

Cauze si factori de risc

Cauze genetice

Anomaliile caii de metabolizare lipidice determina trigliceridemii.
Hiperlipoproteinemia tip I este o forma genetica de hipertrigliceridemie, cel mai bine studiata si determinata de un defect al LPL sau cofactorului apoCII. Boala este frecventa la pacientii cu diabet zaharat tip 1 sau 2, deoarece LPL necesita insulina pentru activitate.
Hiperlipidemia familiala combinata este o afectiune autosomal dominanta caracterizata de nivele ridicate ale trigliceridelor sau LDL la pacient si rudele de grad I.
Hipertrigliceridemia familiala este de asemenea autosomal dominanta. Acesti pacienti si rudele lor au nivele ridicate de trigliceridemie.

Cauze metabolice

Diabetul necontrolat, tipul 1 si 2 este una dintre cele mai comune cauze pentru hipertrigliceridemie. Pacientii cu diabet tip 1 nu au insulina, iar LPL este ineficenta. Controlul diabetului va restabili functia LPL. La pacientii cu diabet tip 2 necontrolat si hiperinsulinemie, trigliceridele sunt ridicate datorita:

• ineficientei LPL in rezistenta la insulina
• supraproductia de VLDL de catre ficat la obezi
• metabolism incomplet al VLDL prin diabet.

Obezitatea determina nivele ridicate moderate ale trigliceridelor prin deficienta de LPL si supraproducere de VLDL.
Hipotiroidismul determina nivele ridicate de LDL dar si a trigliceridelor.
Sindromul nefrotic creste sinteza hepatica de VLDL si incetineste catabolismul LDL si VLDL.

Cauze medicamentoase

• dozele mari de diuretice sau clorthalidona
• dozele mari de agenti de blocanti beta-adrenergici
• terapie cu estrogeni orali
• tamoxifen
• glucocorticoizi, isotretinoin oral
• terapia antiretrovirala
• antipsihoticele atipice.

Alte cauze de hipertrigliceridemie

• consumul excesiv de alcool si dietele carbohidrate bogate
• pancreatita acuta prin mecanism necunoscut
• sarcina.

Semne si simptome

Trigliceridele cresc gradat la barbati pina la 50 de ani si apoi scad lent. La femei acestea continua sa creasca cu virsta. Deficienta de LPL si apoCII sunt determinate de genele autosomale recesive prezente la conceptie. Manifestarile acestora sunt observate inca din copilarie. Hipertrigliceridemia este asimptomatica de obicei, pina cind trigliceridele sunt peste 1.000-2.000 mg/dl. Pacientii prezinta istoric de episoade de pancreatita cu trigliceride peste 500 mg/dl. Hipertrigliceridemia severa poate determina xantoame eruptive.

Examen fizic

Cind trigliceridele sunt sub 1.000 mg/dl elementele fizice sunt normale daca conditia de fond nu este o disbetalipoproteinemie, hiperlipoproteinemie tip III. Cind trigliceridele sunt ridicate masiv si acut, examenul fizic poate fi pozitiv pentru fundoscopie.

Manifestarile dermatologice

Xantoamele eruptive sunt descoperite cind trigliceridele sunt peste 1.000 mg/dl. Acestea sunt papule de 1-3 mm, galbene sau cu baza eritematoasa. Sunt mai proeminente pe spate, fese, piept si extremitatile proximale. Leziunile sunt determinate de acumularea de chilomicroni in macrofage si dispar gradat cind trigliceridele sunt mentinute sub 1.000 mg/dl.
Pacientii cu tipul III de hipertrigliceridemie pot prezenta xantoame palmare, patognomonice. Xantoamele tuberoase sau tuberoeruptive pot aparea si in alte hiperlipidemii, pe coate, genunchi sau coapse.

Manifestari gastrointestinale

Daca este prezenta pancreatita sau sindromul chilomicronemiei pacientul acuza durere epigastrica sau in cadranul drept superior, alaturi de sensibilitate la palpare. Mai sunt descrise hepatomegalia si rar splenomegalia. Acesti pacienti au trigliceridele peste 2.000 mg/dl si o anamneza cu multiple episoade de durere abdominala, cu greata, varsaturi sau dispnee.

Manifestari oftalmologice

Nivelul de trigliceride peste 4.000 mg/dl determina o conditie cunoscuta drept lipemia retinalis, in care examinarea fundoscopica arata vasele de singe ale retinei de aspect laptos.

Manifestarile neurologice

Pierderi de memorie, dementa si depresie au fost raportate la pacientii cu sindrom de chilomicronemie.

Diagnostic

Studii de laborator

• trigliceridele ridicate sunt determinate prin analiza directa de laborator a serului dupa post de 12 ore
• VLDL este crescut iar chilomicronii absenti cind exista hipertrigliceridemie sub 1.000 mg/dl
• betacuantificarea este singura analiza care distinge intre hiperlipoproteinemia mixta si hiperlipoproteinemia tip III
• analiza LDLc poate face de asemenea distinctia dintre cele doua afectiuni de mai sus
• daca trigliceridele sunt peste 1.000 mg/dl si trebuie confirmata prezenta chilomicronilor se ingheata plasma sau serul, daca chilomicronii sunt prezenti se observa un strat cremos deasupra unui ser clar, daca surfactantul este tulbure atunci sunt prezente nivele ridicate de VLDL
• daca surfactantul este clar continutul de VLDL este normal

Pentru un diagnostic cert de hipercolesterolemie tip I se va confirma deficienta de LPL sau apoCII

• prezenta actibitatii LPL poate fi confirmata prin administrarea intravenoasa de heparina sau prin analiza unei biopsii de muschi sau tesut adipos
• absenta apoCII trebuie confirmata prin electroforeza in gel, ELISA sau adaugare de LPL in plasma si confirmarea inactivitatii sale.

Clasificarea valorilor trigliceridelor:

• nivel normal TG < 150 mg/dl
• nivel bordeline 150-199 mg/dl
• nivel crescut 200-499 mg/dl
• nivel foarte crescut >500 mg/dl.

Tratament

Daca trigliceridele sunt peste 500 tratamentul vizeaza normalizarea LDL pentru a preveni pancreatita. Cind este diagnosticata hipertrigliceridemia este importanta cauza secundara pentru a fi controlata. Importanta sedentarismului, obezitatii, dietei bogate in grasimi si ingestia unei cantitati mari de carbohidrati rafinati nu trebuie subestimate drept cauza ale hipertrigliceridemiei. Se va institui un program de exercitii fizice pentru normalizarea greutatii, o dieta sanatoasa. In timpul sarcinii trigliceridemia este o complicatie neobisnuita si poate determina pancreatita.

Terapia farmacologica

Trei clase de medicamente sunt adecvate pentru hipertrigliceridemie: fibratii, niacina si acizii grasi omega3. Dozele crescute de statine scad de asemenea trigliceridele cu peste 50%. Sunt folositi trei fibrati: gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat. Vechiul clofibrat nu mai este folosit datorita efectelor adverse si a demonstrarii oncogenitatii la rozatoare. Fibratii sunt folositi mai ales pentru tratarea hiperlipidemiilor tip IV si tip V, precum si a disbetalipoproteinemiei tip III.

Niacina are multiple efecte adverse, dintre care hepatita chimica este cel mai sever. Totusi la doze de 1,5-2 g/zi complicatiile sunt rare. Eruptiile, eritemul si pruritul sunt efectele adverse comune formelor cu eliberare de durata. Acestea nu sunt amenintatoare de viata. Niacinamida sau vitamina B3 nu are efecte de scadere a lipidelor.
Acizii grasi omega3 sunt importanti datorita efectelor adverse majore absente si a lipsei interactiunii cu alte medicamente. Pentru pacientii cu hiperlipoproteinemii mixte este utila si HMG-CoA inhibitor de reductaza daca scaderea trigliceridelor este necesara doar in valoare de 20%. Se folosesc atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin si cerivastatin.

Dieta

Aportul total de grasimi trebuie redus daca se doreste reducerea greutatii. Daca trigliceridele sunt peste 1000 mg/dl se vor administra doar 10% din calorii din grasimi. Reducerea grasimilor amelioreaza trigliceridemia. Cind trigliceridele sunt peste 1.000 mg/dl sugerind activitate absenta a LPL, o dieta fara grasimi va scadea productia de VLDL si chilomicronii ameliorind metabolismul lipidic. Pe de alta parte, in cadrul unei greutati stabile si trigliceride moderat ridicate, o dieta fara grasimi poate scadea si nivelul de HDL.
In cazul in care aportul de carbohidrati este substantial, doar reducerea acestora si cresterea fibrelor dietare scad substantial trigliceridele. Cantitatile mari de suc de fructe pot creste trigliceridele. Alcoolul trebuie eliminat.
Acizii grasi omega 3 reprezinta o clasa de grasimi polinesaturate care deriva mai ales din grasimea de peste si unele plante si seminte de in, cu un impact unic asupra trigliceridelor.
In cantitati mari de 10 g/zi acestia scad cu 40% trigliceridele. Pestele cu cantitati mari de omega3 sunt sardinele, heringul si macroul.

Prognostic

Pacientii cu hipertrigliceridemie, mai ales tipul in care HDL este scazut sunt la risc de evenimente cardiovasculare. Acestia trebuie tratati si pentru factorii de risc cardiovasculari: hipertensiunea, diabetul, fumatul, viata sedentara si obezitatea. Afectiunile ereditare cu hipertrigliceridemie necesita un aport strict restrictionat de grasimi, iar restul trigliceridemiilor pot fi controlate printr-o dieta mai putin severa, exercitii fizice si scadere in greutate.