Hipertermia maligna

Hipertermia maligna sau hiperpirexia maligna este o conditie rara, periculoasa declansata de obicei de expunerea la anumite medicamente folosite pentru anestezia generala, in special agentii anestezici volatili si cei blocanti neuromusculari (succinilcolina). La persoanele susceptibile, aceste medicamente pot induce o crestere drastica si necontrolata a metabolismului oxidativ al muschilor scheletici, care depaseste capacitatea corpului de a prelua oxigen, inlatura dioxidul de carbon si regla temperatura corpului, conducind eventual la colaps circulator si deces daca nu este tratata rapid.

Susceptibilitatea la hipertermia maligna este de obicei mostenita ca o conditie autosomal dominanta, pentru care exista descoperite cel putin sase locusuri de interes. Este fenotipica si genetic legata de o boala caracterizata prin simptomele hipertermiei maligne si miopatie. Conditia este descoperita in cadrul anesteziei sau cind un membru al familiei dezvolta simptomele. Dantrolenul si evitarea anesteziei la persoanele susceptibile au redus mortalitatea hipertermiei maligne.

Simptomatologia clasica se datoreaza statusului hipercatabolic, care se manifesta prin temperatura inalta, ritm cardiac si respirator crescute, cresterea productiei de dioxid de carbon, cresterea consumului de oxigen, acidoza, rigiditate musculara si rabdomioliza. Simptomele se dezvolta la o ora dupa expunerea la substantele trigger.

In trecut, folosirea profilactica a dantrolenului a fost recomandata pentru acesti pacienti la care se practica anestezie generala. Totusi, studiile retrospective au demonstrat siguranta anesteziei trigger-free in absenta administrarii profilactice a dantrolenului. Dupa analiza beneficiilor fata de posibilele efecte adverse (greata, varsaturi, slabiciune musculara si durata prelungita a actiunii), medicii nu mai recomanda folosirea profilactica a dantrolenului.

Anestezia pentru persoanele cunoscute cu hipertermie maligna necesita evitarea agentilor declansatori (toti agentii volatili anestezici si succinilcolina). Restul medicamentelor sunt sigure (incluzind oxidul nitric), precum si tehnicile anestezice regionale.

Tratamentul actual de electie este administrarea intravenoasa a dantrolenului, singurul antidot cunoscut, intreruperea agentilor trigger si terapia de sustinere directionata catre hipertermie, acidoza si disfunctia de organ. Tratamentul trebuie instituit rapid la suspiciunea clinica a debutului hipertermiei maligne.

Dantrolenul este un miorelaxant care lucreaza direct pe receptorul riadinei pentru a preveni eliberarea calciului. Dupa introducerea tratamentului, mortalitatea prin hipertermie maligna a scazut de la 80% in 1960 la mai putin de 10%. Dantrolenul ramine singurul medicament cunoscut eficient in tratamentul hipertermiei maligne.

Azumolene, un analog al dantrolenului de 10 ori mai solubil in apa, cu acelasi mecanism, este cel putin la fel de potent in experimentele in vitro cu muschi scheletici umani.

Mecanism fiziopatologic

Hipertermia maligna este o miopatie subclinica care permite eliberarea unor mari cantitati de calciu din reticulul sarcoplasmatic al muschilor scheletici, determinind un status hipermetabolic dupa expunerea la triggeri. Nivelul ridicat sustinut al calciului permite stimularea excesiva a metabolismului aerobic si anaerobic glicolitic, ducind la acidoza respiratorie si metabolica, rigiditate, alterarea permeabilitatii celulare si hiperpotasemie. Hipermetabolismul evoca un raspuns exotermic major conducind la cresterea temperaturii. Rabdomioliza duce la cresterea nivelului de potasiu, mioglobina si creatinkinaza, cit si la formarea edemelor.

Mioglobina in cantitati mari afecteaza rinichii. Fara tratament adecvat procesul poate progresa la insuficienta multiorganica si deces. Dantrolenul inhiba eliberarea calciului si inverseaza procesul. Blocantii canalelor de calciu sunt asociati cu hiperpotasemia daca sunt folositi alaturi de dantrolen, nefiind recomandati.

Cererile ischemice mari impuse de hipermetabolism pot afecta sever functia miocardica. Temperatura ridicata extrema, hiperpotasemia, acidoza si edemul cerebral pot afecta sistemul nervos central, ducind la coma, areflexie si pupile dilatate.

Poate interveni coagularea intravasculara diseminata drept consecinta a eliberarii tromboplastinei tisulare. Modificarile tisulare sunt secundare efectelor sistemice. In final se vor instala permeabilitatea exagerata tisulara, edemul generalizat, sindromul de compartiment in extremitati, edemul cerebral si decesul.

Cauze si factori de risc

Hipertermia maligna este o conditie ereditara autosomal dominanta cu penentranta redusa. Este asociata cu mutatiile genelor receptorului riadinei, care codeaza izoforma canalului de calciu al reticulului sarcoplasmic din muschiul scheletic. Gena este localizata pe cromozomul 19. Mutatiile genei apar la cel putin 50% dintre persoanele afectate. Peste 30 de mutatii si o deletie sunt asociate cu testul pozitiv la contractura la cafeina halotan, un episod clinic de hipertermie maligna sau ambele. Testul pozitiv la cafeina halotan este criteriul standard pentru stabilirea diagnosticului de hipertermie maligna.

Hipertermia maligna este declansata cel mai adesea de gazele anestezice volatile, cum este halotanul, sevofluranul, desfluranul, isofluranul, enfluranul sau miorelaxantii depolarizanti suxamethonium si decamethonium, folositi in principal in anestezia generala. Alte medicamente suspectate a determina hipertermia maligna cuprind ketamina, catecolaminele, fenotiazinele si inhibitorii de monoaminoxidaza. Exista citeva rapoarte ale conditiei declansate de administrarea oxidului nitric. In cazuri rare, stresul biologic al efortului fizic sau caldurii pot fi triggeri. Alte anestezice sunt considerate sigure. Acestea cuprind anestezicele locale (lidocaina, bupivacaina, mepivacaina), opiaceele (morfina, fentanilul), ketamina, barbituricele, oxidul nitric, propofolul, etomidatul si benzodiazepinele. Miorelaxantii nondepolarizanti pancuronium, cisatracurium, atracurium, mivacurium, vecuronium si rocuronium nu determina hipertermia maligna.

Semne si simptome

Hipertermia maligna poate apare fie in sala de operatii sau in perioada postoperatorie precoce. Primul semn este cresterea dioxidului de carbon. O reactie fulminanta este evidenta, fara o valoare ridicata a dioxidului de carbon (peste 100 mm Hg), un pH mic cu componenta metabolica, tahicardii si aritmii, rigiditate in unele cazuri, cresterea rapida a temperaturii, hiperpotasemie, mioglobinurie, edem muscular, hiperreactivitate simpatica eventual cu exhaustie metabolica, cresterea permeabilitatii celulare, edem generalizat, coagulopatie intravasculara diseminata si insuficienta cardiaca si renala.

Diagnosticul timpuriu si tratamentul cu dantrolen pot imbunatati prognosticul. Din fericire reactiile fulminante sunt rare; cele mai multe reactii sunt lente si manifesta modificari mai subtile.

Conditiile clinice asociate cu susceptibilitatea la hipertermie maligna cuprind sindromul King-Denborough si unele miopatii. Sindromul King-Denborough este caracterizat de statura mica, anomalii musculo-scheletice si retard mintal. Unii indivizi cu acest sindrom prezinta si mutatiile RYR1. Mult timp s-a considerat ca distrofia musculara este asociata cu susceptibilitatea la hipertermie maligna. Exista numeroase cazuri raportate de pacienti pediatrici cu distrofie musculara Duchenne sau Becker care au prezentat stop cardiac prin hiperpotasemie dupa inducerea agentilor inhalatori si a succinilcolinei, dar fara hipermetabolism. In plus, se observa rabdomioliza indusa de anestezie la pacientii cu distrofie musculara, dar fara semne ale hipertermiei maligne.

Desi distrofia musculara nu este asociata cu hipertermia maligna, pentru siguranta pacientului se va evita administrarea agentilor anestezici inhalatori si a succinilcolinei, pentru a evita stopul cardiac prin hiperpotasemie.

Rigiditatea muschiului maseter dupa administrarea succinilcolinei poate fi asociata cu susceptibilitatea la hipertermie maligna. Rigiditatea scurta, sub 30 de secunde este un raspuns normal la succinilcolina. Rigiditatea cu durata mai lunga de un minut este considerata anormala, iar 20% dintre acesti pacienti vor dezvolta hipertermie maligna clinica in urmatoarea ora. Unii pacienti au „mandibula de otel”, determinind dificultati la intubare.

In cazurile suspecte trebuie anulata anestezia si operatia, iar pacientul trebuie supravegheat in spital pentru 24 de ore pentru semne de hipertermie maligna. In cazul unei operatii de urgenta, trebuie folosite tehnicile de siguranta, urmarindu-se pacientul pentru hipertermie maligna. Administrarea de dantrolene trebuie luata in considerare. Toti pacientii cu rigiditate a maseterului manifesta rabdomioliza, putind avea valori crescute ale creatinin kinazei si mioglobinurie.

Diferite conditii si circumstante care pot mima hipertermia maligna cuprind:
- administrarea substantelor de contrast
- cistinoza, coma diabetica, toxicitatea medicamentoasa
- insolatia severa, malfunctia echipamentului
- hipertermia de efort fizic
- sindromul Freeman-Sheldon, hipertiroidism, hemoragia intracraniana
- distrofiile musculare, miotonia, sindromul neuroleptic malign
- osteogeneza imperfecta, feocromocitomul, sindrom Prader-Willi
- sepsis, probleme de ventilatie, sindrom Wolf-Hirschhorn.

Desi tabloul clinic este similar hipertermiei maligne, sindromul neuroleptic malign este cauzat de efectele centrale ale medicamentelor cu proprietati dopamin antagoniste, incluzind antipsihoticele (haloperidol) si antiemeticele (metoclopramida, droperidol). Debutul sindromului apare la citeva zile de la initierea tratamentului cu medicamentul. Clinic pacientul cu sindrom malign neuroleptic prezinta afectare motorie, rigiditate, akinezie sau semne extrapiramidale. Statusul mental se deterioreaza, putind dezvolta coma sau delir. Se observa hiperpirexia, alaturi de deshidratare si hipotensiune. Durata simptomatologiei este de 10 zile. Tratamentul consta din oprirea medicamentului, controlul simptomelor si administrarea agonistilor dopaminei (bromocriptina). Dantrolenul va scadea temperatura.

Diagnostic

In timpul atacului

Primul semn este contractura muschiului maseter dupa administrarea de succinilcolina, o crestere a concentratiei de dioxid de carbon, tahicardie inexplicabila si rigiditate musculara. In ciuda termenului folosit, cresterea temperaturii corpului este de obicei un semn tardiv. Alte semne pot include acidoza, tahipneea (la un pacient care respira spontan), cianoza, hipertensiunea, aritmiile cardiace si hiperpotasemia. Temperaturile centrale ale corpului trebuie masurate la orice pacient care sufera anestezie generala peste 20 de minute.

Hipertermia maligna este diagnosticata pe criterii clinice. Se efectueaza si diferite investigatii care cuprind teste de singe, care pot arata un nivel crescut al creatin kinazei, potasiu crescut, fosfat crescut si mioglobina, prin distrugerea celulelor musculare. Acidoza metabolica si acidoza respiratorie pot aparea. Rabdomioliza severa poate duce la insuficienta renala acuta, astfel functia renala fiind masurata regulat. Pacientii pot prezenta aritmii cardiace datorita potasiului crescut.

Testul de susceptibilitate

La persoanele care au experimentat un episod de hipertermie maligna, nu mai sunt necesare alte teste, chiar daca un test normal nu semnifica absenta riscului de recurenta. Exceptia apare atunci cind este neclara etiologia atacului initial, fiind datorat probabil unei alte probleme medicale, cum este sepsisul.

Testarea musculara

Principalii candidati pentru testare sunt persoanele care au suferit un episod de hipertermie maligna sau care s-au dovedit a fi susceptibile. Procedura standard este testul de contractura la cafeina halotan CHCT. Se va practica o biopsie musculara sub anestezie locala. Biopsia este imersata in solutii care contin cafeina sau halotan si este observata pentru aparitia contractiior. Sensibilitatea testului este de 97% iar specificitatea de 78%. Biopsiile negative nu sunt definitive, astfel orice pacient suspectat de hipertermie maligna prin istoricul medical este in general tratat cu anestezice nontrigger, chiar daca biopsia a fost negativa.

Au fost propuse si tehnici de diagnostic mai putin invazive. Injectia intramusculara de halotan a determinat cresterea pCO2 locale peste normal la pacientii cunoscuti cu hipertermie maligna. Sensibilitatea testului este de 100% iar specificitatea de 75%.

Testarea genetica se efectueaza limitat pentru determinarea susceptibilitatii la hipertermie maligna. La persoanele cu istoric familial de hipertermie maligna, analiza pentru mutatiile RYR1 poate fi utila.

Criteriile diagnostice stabilite la conferinta din 1994:
- acidoza respiratorie
- tahicardie sinusala inexplicabila, tahicardie ventriculara sau fibrilatie ventriculara
- acidoza metaboliza
- rigiditate musculara generala, incluzind rigiditatea muschiului maseter
- distrugere musculara (CK peste 20.000/L, urina bruna, potasiu peste 6 mmol/L)
- cresterea temperaturii rapid peste 38,8 grade C
- altele (reversia rapida a semnelor la administrarea de dantrolen)
- istoric familial (model autosomal dominant).
Cu cit scorul este mai mare, depaseste sase, cu atit este mai probabila o reactie de hipertermie maligna.

Tratament

Profilaxie

In trecut, folosirea profilactica a dantrolenului a fost recomandata pentru pacientii susceptibili care sufereau anestezie generala. Totusi, studii retrospective au demonstrat siguranta anesteziei generale la acesti pacienti, cu evitarea factorilor trigger, in absenta administrarii profilactice a dantrolenului.

Administrarea dantrolenului

Indicatiile tratamentului cu dantrolen in hipertermia maligna cuprind semne de hipermetabolism, crestere rapida a dioxidului de carbon in fata cresterii ventilatiei pe minut, tahicardie, rigiditate musculara sau a maseterului (dupa succinilcolina) si febra (semn tardiv).

Nu toate aceste indicatii sunt prezente la toti pacientii. Daca apare o reactie acuta de hipertermie maligna, se va incepe administrarea dantrolenului, evitind asteptarea altor simptome cu riscul unui prognostic negativ. Cu cit se asteapta mai mult inainte de initierea tratamentului, cu atit scade posibilitatea unei recuperari complete. Daca o reactie de hipertermie maligna este suspectata, pacientul va fi orientat catre un centru de biopsie musculara.

O reactie de hipertermie maligna rapida, fulminanta necesita diagnostic precoce si administrarea rapida a dantrolenului, intreruperea agentilor declansatori si terapie de sustinere. Chirurgul va opri procedura cit mai rapid posibil.

Tehnicile de scadere a temperaturii si tratamentul hiperpotasemiei sunt primele initiate. Blocantii canalelor de calciu trebuie evitati daca se foloseste dantrolen, deoarece pot determina hiperpotasemie.

Dantrolenul este un derivat de hidantoina care interfera direct cu contractia muschilor prin inhibarea eliberarii ionului de calciu din reticulul sarcoplasmic, probabil prin legarea de receptorul RYR1. Doza initiala este de 2,5 mg/kg, repetata la fiecare cinci minute pina la inversarea reactiei. Daca nu apare raspunsul clinic, trebuie considerat un alt diagnostic. Dantrolenul scade si temperatura ridicata a corpului in alte conditii decit hipertermia maligna, cum este hipertiroidismul acut, sindromul neuroleptic malign si sepsis.

Dupa ce s-a controlat reactia initiala, pacientul va fi monitorizat 48 de ore, alaturi de administrarea dantrolentului 1 mg/kg la fiecare 4-6 ore. Trebuie urmarita mioglobinuria si tratata cu fluide si diuretice. Nivelul creatin kinazei va fi maxim la 10 ore de la eveniment, necesitind supraveghere pina revine la normal.

Oprirea procedurii chirurgicale

Diagnosticul unui trismus dupa administrarea de succinilcolina ridica problema continuarii interventiei chirurgicale, deoarece un episod clinic de hipertermie maligna va urma trismusul in 20% din cazuri. Cind anestezistul suspecteaza o reactie de hipertermie maligna, medicul chirurg trebuie anuntat prompt, pentru a lua o decizie asupra continuarii sau a opririi procedurii. Daca procedura este oprita, pacientul trebuie sa ramina sub supraveghere pentru 24 de ore pentru semne de hipertermie maligna.

Modificarea abordului anestezic

In planificarea anesteziei pentru un pacient susceptibil de hipertermie maligna trebuie luate in considerare urmatoarele:
- evitarea agentilor declansatori (agentii inhalatori majori si succinilcolina)
- folosirea anesteziilor generala nontrigger, regionala, spinala, epidurala, locala
- urmarirea aparitiei semnelor de hipertermie maligna
- folosirea unei masini de anestezie curate; se vor inlatura vaporii restanti, se vor inlocui circuitele, inlocui tubulatura pentru gaz si se va da drumul la oxigen prin masina pentru 20 de minute
- procedura poate fi efectuata fara pacient.

Prognostic

Daca reactia de hipertermie maligna este tratata rapid, se poate astepta recuperarea completa. Totusi, insuficienta multiorgan poate aparea. Inainte de aprobarea folosirii dantrolenului in 1970, mortalitatea prin hipertermie maligna era peste 70%, astazi mortalitatea este sub 5%.