Hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de 21-hidroxilază

Hiperplazia adrenală congenitală reprezintă un grup de boli genetice cu transmitere autozomal recesivă cauzate de diferite defecte enzimatice în sinteza hormonilor steroidieni de la nivelul glandei suprarenale. Sinteza deficitară a cortizolului produce compensator secreția crescută de ACTH de la nivelul glandei hipofize (prin mecanism de feedback negativ) și astfel apare atât producția crescută de hormoni steroizi adrenali aflați în amonte de deficitul enzimatic, cât și creșterea în dimensiuni a glandelor adrenale (hiperplazie). [1] Aspectele clinice și examenele de laborator diferă în funcție de enzima deficitară. Cel mai frecvent tip de hiperplazie adrenală congenitală apare prin deficitul enzimatic de 21-hidroxilază (90-95% dintre cazuri).

Definiție

Hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de 21-hidroxilază apare prin mutația genei responsabile de producerea acestei enzime (CYP21A2) localizată la nivelul cromozomului 6p21.3. [1] Acest deficit enzimatic determină o sinteză anormală de cortizol, creșterea compensatorie a ACTH și a hormonilor steroizi produși anterior deficitului enzimatic, în acest caz 17-hidroxiprogesteron și androgeni suprarenali. Excesul hormonilor androgeni poate fi prezent încă din viață intrauterină, determinând manifestări clinice diferite în funcție de cariotipul fătului. Astfel, la un făt de sex feminin, cu cariotipul 46XX pot fi prezente organe sexuale cu caracter ambiguu, în funcție de severitatea deficitului enzimatic, iar la feții de sex masculin, cariotip 46XY apare creșterea în dimensiuni a organelor genitale. [2]

Semne și simptome

Spectrul severității deficitului enzimatic de 21-hidroxilază variază de la un deficit complet de hormoni glucocorticoizi și mineralocorticoizi, formă ce poate fi amenințătoare de viață până la un deficit ușor a cărui singură manifestare este reprezenta de o secreție compensatorie a glandei adrenal de steroizi androgeni. [1] Vârsta de prezentare a pacientului poate varia de la nou-născut până la vârstă adultă. Distingem 3 forme ale acestei patologii:

Formă cu virilizare și pierde de sare (Clasică)

Această reprezintă formă de deficitul enzimatic cel mai sever ce se caracterizează printr-o secreție scăzută de aldosteron și cortizol, ce produce deshidratare importantă asociată cu pierdere de electroliți, manifestându-se imediat în perioada neonatala. Astfel apare hiponatremia, hiperpotasemie, pierdere de lichide și șoc cardio-circulator. La fete este prezentă ambiguitatea organelor sexuale externe (apare masculinizarea acestor prin producția crescută de hormoni steroizi adrenali încă din viață intrauterină). La sexul masculin organele genitale externe pot fi normale, dar poate fi prezentă și o hiperpigmentare scrotală cu penis mărit și testicule de dimensiuni scăzute. În cazul acestora există un risc mai mare de întârziere a diagnosticului având în vederea absența ambiguității organelor genitale externe.

Formă cu virilizare simplă (Nonclasica)

În cazul acestei forme apare scăderea producției de cortizol, dar fără o alterare semnificativă a secreției aldosteronului, motiv pentru care nu reprezintă o patologie amenințăoare de viață, nefind asociată cu pierderea de apă și electroliți. Virilizarea este mai puțin severă, dar poate progresa dacă nu este diagnosticată și tratată precoce. Excesul androgenilor la acești pacienți poate determina un ritm accelerat de creștere cu închiderea prematură a cartilajelor de creștere ceea ce duce la o statura finală joasă și pubertate precoce. La sexul feminin sunt prezente semnele excesului androgenic: hirsutism (pilozitate accentuată), oligomenoree (frecvența redusă a menstruației) și anovulație cronică. La băieți apare mărirea penisului, dar cu testicule mici și hiperpigemtarea organelor genitale externe.

Formă cu debut tardiv (Nonclasică cu debut tardiv)

Reprezintă cea mai ușoară formă, putând avea semne clinice ce apar mai târziu în copilărie sau chiar la pubertate, în special pilozitatea excesivă la copii de sex feminin. Adesea această formă se asociază cu infertilitatea. [2]

Diagnostic paraclinic

Se recomandă screening-ul neonatal pentru această patologie prin dozare 17-hidroprogesteronului (17-OH progesteron) la laboratoare de specialitate cu valori în funcție de vârstă. [3] Astfel, la nou-născuți o valoare a 17-OH progesteronului peste 10.000 ng/dL indică o suspiciune crescută a patologiei, nivelurile normale la nou-născuți fiind sub 100 ng/dL. [4] Acesta analiză hormonala poate fi modificată de multipli factori, având o valoare mai ridicată la nou-născuții prematuri sau cei cu multiple patologii neonatale. În funcție de valoarea acestei analize se indică sau nu testul la Synacten. Testul la Synacten reprezintă administrare de ACTH sintetic intravenos și recoltarea ulterioară de 21-OH progesteron (valoarea peste 1.000 ng/dl pune un diagnostic pozitiv). Alți hormoni precursori sunt recoltați din sângele venos pentru a susține diagnosticul. [3] Defectele genetice specifice sunt confirmate prin teste moleculare genetice (PCR). Acestea nu sunt necesare pentru diagnostic, dar pot ajuta pentru confirmarea exactă a defectului genetic, cât în cazului consilierii genetice și sfatului prenatal. [4]

Tratament

Tratamentul diferă în funcție de formă.

Formă clasică

În acest caz scopul tratamentului este prevenirea apariției crizei adrenale, creșterea și măturarea scheletală conform normelor de referință pentru vârstă și sex, oprirea virilizarii, respectiv aplicarea diferitelor proceduri chirurgicale pentru corectarea organelor genitale externe. Terapia utilizată este reprezentată de glucocorticoizi, de elecție este Hidrocortizonul administrat în 3 prize zilnic, durata scurtă de viață a acestuia îl face medicamentul preferat pentru că are efecte minime în procesul de creștere. Dozele de glucocorticoizi sunt crescute în caz de boli febrile, vomă, diaree, iar pentru traumatisme sau intervenții chirurgicale majore se utilizează Hidrocortizon intravenos. [3] La toți pacienții se asociază mineralocorticoizi, de preferat este Fludrocortizon în 1-2 prize (dozele fiind mai crescute la nou-născuți). În cazuri selecționate se poate indică intervenția chirugicală de suprarenalectomie bilaterală.

Formă nonclasică

În cazul copiilor se oferă tratament cu glucocorticoizi dacă este prezentă pubarha prematură, vârstă osoasă avansată sau accelerarea vitezei de creșterea. Acesta se poate opri în momentul debutului pubertății la sexul masculin și la 2-3 ani după menarhă (apariția primei menstruații) la fete. Copii asimptomatici ce au fost diagnosticați prin genotipare nu necesită tratament specific. [3] Pentru pacienții adulți de sex feminin terapia diferă în funcție de particularitatea și manifestările clinice ale cazului astfel că: pentru femeile ce prezintă hirsutism și acnee se indică anticoncepționale orale combinate asociate cu medicația antiandrogenica (Spironolactona), pentru cele cu oligomenoree care nu plănuiesc obținerea unei sarcini se indică anticoncepționale orale, iar în cazul dorinței obținerii unei sarcini se administrează tratament cu glucorticoizi. În cazul bărbaților această patologie nu se tratează decât în cazul prezenței infertilității sau unui fenotip intermediar între formă clasică și cea nonclasica. [3]

Concluzii

Fiind o boală genetică este esențial atât consilierea genetică prenatală în aceste cazuri, cât și o consilierea în ceea ce privește fertilitatea, atât obținerea unui sarcini, cât și terapia pe parcursul acesteia fiind puncte cheie în ceea ce privește managementul hiperplazie adrenale congenitale.