Hiperparatiroidismul primar

Hiperapatiroidismul primar se referă la situația în care există un nivel inadecvat de mare de parathormon (un hormon secretat de glandele paratiroide, cu rol în creșterea calcemiei și în scăderea fosfatemiei) relativ la nivelul calcemiei, adică un nivel al parathormonului în jumătatea superioară a intervalului de normalitate sau franc crescut, concomitent cu un nivel al calciului la limita superioară a intervalului de normalitate sau franc crescut.

Hiperparatiroidismul primar poate fi clasic, asimptomatic sau normocalcemic și poate fi cauzat de afectare mono- sau pluriglandulară (majoritatea oamenilor au câte patru glande paratiroide, 12-15% au câte cinci glande paratiroide), benignă sau malignă. Acesta poate apărea izolat sau poate apărea în cadrul anumitor sindroame, precum sindromul de neoplazie endocrină multiplă de tip 1 sau sindromul de neoplazie endocrină multiplă de tip 2.

Semnele și simptomele depind de forma de hiperparatiroidism primar și de cauza acestuia, mergând de la absența completă a acestora și până la fracturi, disfonie și aritmii amenințătoare de viață. Cel mai frecvent, o hipercalcemie descoperită întâmplator pe niște analize de rutină este primul semn. Investigațiile urmăresc stabilirea diagnosticului și localizarea glandei sau a glandelor anormale, precum și stabilirea apartenenței sau nu la un sindrom. Tratamentul variază la rândul său în funcție de forma și cauza bolii, putând fi chirurgical sau/și medicamentos. [1; 2; 3; 4]

Forme de hiperparatiroidism primar

În funcție de prezența sau absența semnelor și a simptomelor, precum și de nivelul calcemiei, hiperparatiroidismul primar se împarte în:

• 1) Hiperparatiroidismul primar clasic – este forma cel mai frecvent întâlnită în trecut, dar în prezent întâlnită din ce în ce mai rar. Implică prezența unei hipercalcemii importante, de obicei de lungă durată la momentul diagnosticului, însoțită de semne și simptome ale hipercalcemiei, precum și de semne și simptome ale complicațiilor rezultate în urma hiperparatiroidismului îndelungat (majoritar complicații pe os – osteoporoză și osteitis fibrosa chistica și pe rinichi – litiază renală, nefrocalcinoză, boală cronică de rinichi). Are indicație chirurgicală.
• 2) Hiperparatiroidismul primar asimptomatic – în prezent este mult mai frecvent decât hiperparatiroidismul primar clasic. Nivelul hipercalcemiei este de obicei mai puțin important decât în tipul clasic, iar semnele, simptomele și complicațiile sunt minore sau absente. Indicația chirurgicală se stabilește funcție de anumite criterii, celelalte cazuri fiind monitorizate.
• 3) Hiperparatiroidismul primar normocalcemic – este o formă foarte ușoară de hiperparatiroidism, în care hipercalcemia nu este constantă. Nivelul calciului variază, putând fi frecvent la limita de sus a intervalului de normalitate; media calcemiei este mai mare de 10 mg/dl. În acest caz nu există un consens pentru tratament, acesta fiind stabilit de la caz la caz.

În plus față de aceste trei forme universal acceptate, mai există un număr de patologii în care sunt prezente simultan hipercalcemia și nivelul inadecvat de parathormon, patologii pe care unii autori le includ la tipuri de hiperparatiroidism primar, pe când majoritatea le consideră entități separate și fac diagnosticul diferențial cu hiperparatiroidismul primar. Aceste patologii sunt hiperparatiroidismul terțiar, hipercalcemia asociată tratamentului cu litiu, hipercalcemia hipocalciurică familială și hipercalcemia hipocalciurică dobândită. Singura mai frecvent inclusă în categoria hiparparatiroidismului primar este hiperparatiroidismul terțiar, care este o patologie apărută prin autonomizarea secreției de parathormon după o lungă perioadă de existență a hiperparatirodismului secundar (adică a secreției crescute de parathormon ca mecanism adaptativ la hipocalcemie). [2; 4; 5; 6; 7]

Etiopatogenie

În ordinea frecvenței, hiperparatiroidismul primar poate fi cauzat de un adenom paratiroidian solitar (până la 80% din cazuri), de hiperplazia celor patru glande paratiroide (în 15-20% din cazuri) sau de un carcinom paratiroidian (în aproximativ 1% din cazuri), deși începe să fie preferată utilizarea termenilor de boală monoglandulară sau poliglandulară. Ca în multe tumori endocrine, distincția între adenom și carcinom (adică între benignitate și malignitate) este destul de dificilă, fiind certă doar în momentul apariției metastazelor.

Cele trei entități au la rândul lor ca substrat diferite mutații și anomalii genetice, cele mai frecvent întâlnite fiind descrise mai jos.

În adenomul paratiroidian solitar se întâlnesc rearanjarea cromozomului 11, promotorul genei parathormonului fiind adus lângă proto-oncogena CCND1 care codifică ciclina D1, o proteină reglatoare a ciclului celular (prezentă în 20-40% dintre cazurile de adenom paratiroidian sporadic); mutații ale genei MEN 1 (genă supresoare) care codifică menina - mutațiile germinale sunt întâlnite în sindromul de neoplazie endocrină multiplă de tip 1 și în adenomul paratiroidian familial, în timp ce mutațiile somatice ale genei MEN 1 pot duce la adenom paratiroidian sporadic; mutații ale genei CDKN1B și a altor gene CDKI (cyclin-dependent kinase inhibitor) sunt de asemenea întâlnite în adenomul paratiroidian sporadic.

Hiperplazia celor patru glande paratiroide poate fi sporadică sau familială. Când apare ca o componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă de tip 1 sunt prezente mutații în gena MEN 1, când apare ca o componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă de tip 2 sunt prezente mutații în gena RET, iar atunci când apare în cadrul sindromului hiperparatiroidism-tumoră de mandibulă este prezentă o mutație în gena CDC73 (genă supresoare) care codifică parafibromina.

În carcinomul paratiroidian sunt frecvent prezente mutații ale genei CDC73; unii pacienți cu carcinom paratiroidian aparent sporadic au mutații germinale ale genei CDC73 și ar putea avea de fapt sindromul hiperparatiroidism-tumoră de mandibulă. [2; 4; 5; 6; 7]

Semne și simptome

Semnele și simptomele sunt de cele mai multe ori absente sau nespecifice. Atunci când sunt prezente pot fi cauzate de hipercalcemie, hiperparatiroidismul primar îndelungat și cauze subiacente. Aceste semne și simptome includ:

• manifestări renale: durere recidivantă în flanc cauzată de litiaza renală, poliurie, polidipsie, scăderea ratei de filtrare glomerulară, acidoză hipercloremică;
• manifestări osoase: fracturi cu durere, impotență funcțională și deformări osoase, scădere în înălțime, cifoză, cauzate atât de osteoporoză, cât și de osteitis fibrosa chistica;
• manifestări ale sistemului nervos central: astenie, fatigabilitate, apatie, letargie, depresie, psihoză, ataxie, stupor, comă;
• manifestări neuromusculare: slăbiciune, miopatie proximală, hipertonie, hiperreactivitatea reflexelor, fasciculații ale limbii;
• manifestări cardiovasculare: hipertensiune arterială, bradicardie până la asistolă;
• manifestări gastrointestinale: anorexie, greață, vărsături, dureri abdominale, constipație;
• manifestări oculare: keratopatie în bandă, calcificări conjnctivale;
• alte manifestări: prezența unei mase cervicale și/sau a adenopatiilor, disfonie în cazul unui carcinom paratiroidian etc. [4; 5; 6; 7]

Diagnostic

Clinic

Dată fiind prezența rară a semnelor și a simptomelor, precum și nespecificitatea acestora, diagnosticul în hiperparatiroidismul primar este majoritar paraclinic. Totuși, anamneza detaliată și examenul fizic atent sunt de mare ajutor, orientând spre această patologie (de exemplu la un pacient cu litiază renală recidivantă), dar mai ales spre tipul și cauza hiperparatiroidismului, spre o formă sporadică sau familială, izolată sau sindromică, precum și spre diagnosticarea eventualelor complicații. [2; 4; 5]

Paraclinic

Investigațiile paraclinice urmăresc stabilirea diagnosticului pozitiv, localizarea în vederea chirurgiei și diagnosticul complicațiilor în vederea stabilirii indicațiilor chirurgicale.

Investigațiile paraclinice cuprind:

• dozări din sânge: determinarea parathormonului, cel puțin două determinări ale calciului, determinarea albuminei pentru a calcula calcemia corectată, a fosforului, a magneziului, a creatininei pentru a calcula clearence-ul la creatinină, determinarea 25-OH-vitaminei D întrucât un deficit sau o insuficiență de vitamina D coexistă frecvent, determinarea fosfatazei alcaline și eventual a markerilor metabolismului osos;
• dozări din urină: în special calciuria pe 24 de ore;
• osteodensitometria DXA la nivelul șoldului, a coloanei vertebrale lombare și a antebrațului distal și radiografii osoase pentru evaluarea consecințelor osoase;
• radiografia abdominală pe gol și ecografia renală pentru evaluarea consecințelor renale;
• electocardiograma;
• investigații în vederea localizării glandei/glandelor paratiroidiene anormale: ecografia regiunii cervicale, computer tomograf sau rezonanță magnetică nucleară cervico-mediastinală, scintigrafie cu 99mTechnetium-Sestamibi plus/minus tomoscintigrafie de monoemisie (SPECT), puncție cu dozarea parathormonului în lichidul de puncție, în cazuri rare angiografie selectivă cu determinarea parathormonului;
• investigații ale altor posibile patologii asociate în cazul în care se suspectează apartenența hiperparatiroidismului la un sindrom;
• în unele cazuri, determinări genetice. [2; 4; 5; 6; 7]
  

Tratament

• Igieno-dietetic – variază în funcție de pacient; la toți pacienții este important sa fie asigurat necesarul de vitamina D.
• Chirurgical – la pacienții cu hiperparatiroidism primar clasic și la unii dintre pacienții cu hiperparatiroidism primar asimptomatic. Indicațiile pentru chirurgie în hiperparatiroidismul primar asimptomatic sunt, conform ghidului românesc de hiperparatiroidism primar, următoarele: vârsta < 50 de ani, calciul cu cel puțin 1 mg/dl peste limita superioară a normalului, clearence-ul la creatinină < 60ml/min, osteoporoza. Tot conform ghidului românesc, dacă un pacient cu hiperparatiroidism primar asimptomatic nu are indicație chirurgicală, acesta trebuie să fie monitorizat anual prin dozarea calciului și a parathormonului, calcularea clearence-ului la creatinină, DXA și ecografie renală.
• Medicamentos – cuprinde, pe lângă tratamentul hipersecreției de parathormon care se poate face cu un calcimimetic (cinacalcet), tratamentul hipercalcemiei și al diverselor complicații. [2; 4; 5; 7]
  

Concluzii

Hiperparatiroidismul primar este o boală care deși poate rămâne multă vreme asimptomatică, poate avea consecințe importante asupra altor sisteme și organe (în special aupra sistemului osos și a rinichilor). Tocmai de aceea, este important să fie diagnosticată precoce, iar indicația chirurgicală stabilită la timp.