Hiperglicinemia noncetotică

Hiperglicinemia noncetotică este o tulburare metabolică rară, genetică, cauzată de un defet al sistemului enzimatic care descompune aminoacidul glicină, rezultând o acumulare de glicină în ţesuturile şi fluidele corpului, în special în creier. Persoanele afectate au probleme neurologice grave. [2]

Există o formă clasică a hiperglicinemiei noncetotice şi o variantă a hiperglicinemiei noncetotice. Forma clasică este apoi împărţită în tulburare severă sau forma atenuată (forma uşoară).

Incidenţa

Incidenţa hiperglicinemiei noncetotice este de aproximativ 1:76. 000. Hiperglicinemia noncetotică poate apărea la indivizi de orice origine. [2]

Cauze

Hiperglicinemia noncetotică este cauzată de mutaţii în genele care codifică comportamentele sistemului enzimatic de scindare a glicinei. Acest sistem enzimatic este responsabil pentru descompunerea aminoacidului glicină din organism. Atunci când nu funcţionează corect, glicina se acumulează în organism, rezultând simptomele asociate hiperglicinemiei. [3]

Sistemul enzimatic al glicinei este compus din 4 proteine, proteină P codificată de gena GLDC, proteina H codificată de gena GCSH, proteina T codificată de gena AMT si proteina L. Mutaţiile din gena GLDC sau AMT provoacă hiperglicinemia clasică. Majoritatea indivizilor cu hiperglicinemie noncetotică forma clasică au mutaţii în genă GLDC.

Persoanele cu activitate enzimatică defcitară, dar fără mutaţie GLDC sau AMT, au varianta de hiperglicinemie. Multe gene au fost descrise în varianta hiperglicinemiei: LIAS, BOLA3, GLRX%, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 şi LIPT2. [1]

Hiperglicinemia este moştenită autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că un individ trebuie să aibă variante patogene în ambele copii ale genei cauzale pentru a fi afectat. Personele cu o variantă patogenă într-o singură copie a genei sunt purtători ai tulburării şi nu sunt afectaţi ei înşişi, dar ar putea avea un copil afectat dacă partenerul lor este de asemenea purtător. Dacă ambii părinţi sunt purtători ai hiperglicinemiei, atunci există o şansă de 1 din 4, la fiecare sarcină, ca viitorul copil să fie afectat.

Semne și simptome

Forma clasică severă iea hiperglicinemiei noncetotice se prezintă de obicei în prima săptămână de viaţă cu tonus muscular scăzut, letargie, convulsii, comă şi apnee care necesită suport ventilator. Ventilatorul este de obicei necesar pentru o perioadă de 10-20 de zile înainte ca apneea să se resolve. O parte din indivizii cu hiperglicinemie noncetotică clasică severă mor în perioada neonatala, adesea din cauza retragerii sprijinului pentru terapia intensivă. Toţi copiii cu hiperglicinemie clasică severă care supravieţuiesc perioadei neonatale au o intarzaiere severă a dezvoltării. Majoritatea indivizilor nu ating etape mai mari decât cele la care a ajuns copilul tipic de 6 săptămâni. Convulsiile se agravează treptat şi pot fi dificil de controlat. Pot apărea dificultăţi de alimentaţie şi probleme ortopedice.

Probleme respiratorii se accentuează în timp datorită tonusului muscular scăzut şi reprezintă adesea cauza decesului.

Persoanele cu hiperglicinemie clasică atenuată pot prezenta simptome în perioada neonatala sau mai târziu în copilărie. Forma care apare în perioada neonatala seamăn cu cea a hiperglicinemiei noncetotice forma severă. Forma care apare în copilărie se poate prezenta cu tonus muscular scăzut, letargie, convulsii. Persoanele cu hiperglicinemie noncetotica clasică atenuată prezintă un progress al dezvolatii variabil. Întârzierile de dezvoltare pot varia de la usoarela profunde. De multe ori pot merge şi chiar atinge diverse abilităţi motorii. Au adesea probleme de comportament şi hiperactivitate.

Tabloul clinic al indivizilor cu variantă a hiperglicinemiei nocetotice evoluează rapid. Prezentarea clinică variază în funcţie de gena care este mutantă şi de mutaţia specifică în sine. Simptomele particulare pot include: probleme ale spasticitatii sau a echilibrului, probleme cu nervul oftalmic (neuropatie optică), slăbiciune cardiacă, rezistentă crescută la fluxul sanguin în plămâni, pierderea abilitaţilor pe care copilul le-a dobândit sau convulsii. Majoritatea copiilor au doar unele dintre aceste probleme.

Diagnostic diferențial

Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele ale hiperglicinemiei non-cetotice. Comparaţiile pot fi utile pentru un diagnostic diferenţial:

• Hiperglicinemia cetotică: acidemia propionică, acidemia metilmalonică.
• Hiperglicinuria: iminoglicinuria familială şi hiperglicinuria benignă;
• Tulburări ale piridoxal-fosfatului, cum ar fi encefalopatia piridoxal fosfat dependentă. Aceşti copii seamănă cu hiperglicinemia noncetotică şi pot avea niveluri ridicate ale glicinei. Le lipseşte vitamina B6 activă (numită piridoxal fosfat) care este un compus necesar pentru activitatea enzimei de scindare a glicinei.

Diagnostic

Lichidul cefalorahidian şi nivelurile plasmatice ale glicinei sunt utilizate în diagnosticul hiperglicinemiei noncetotice. Activitatea enzimatică defcitara determină niveluri ridicate de glicină în plasmă şi lichidul cefalorahidian. Creşterea glicinei în lichidul cefalorahidian este foarte indicativă pentru hiperglicinemia noncetotică, cu toate acestea, contaminarea lichidului cefalorahidian cu sânge sau ser poate determina o crestere falsă a glicinei în produsul biologic. [3]

Imagistica RMN cerebrală poate fi, de asemenea utilă deoarece există un model specific de modificări observate la persoanele cu hiperglicinemie noncetotică. De exemplu, la copiii cu formă severă a afecţiunii, ţesutul care leagă jumătatea stânga şi dreaptă a creierului (corpul calos) este mai mic decât media. [2]

Diagnosticul prenatal este disponibil atunci când sunt cunoscute mutaţiile familiale.

Tratament

Nu exita tratament curativ pentru hiperglicinemia noncetotică. Cu toate acestea, exista tratamente care pot îmbunătăţi calitatea vieţii.

Benzoatul de sodiu este utilizat pentru a reduce nivelul glicinei serice. Benzoatul se leagă de glicina din corp pentru a forma hipurat, care este excretat în urină. Acest tratament reduce convulsiile şi îmbunătăţeşte vigilenţa. Nivelurile de glicina plasmatică trebuie monitorizate îndeaproape pentru a se asigura că benzoatul de sodiu este la un nivel eficient şi netoxic.

Dextrometorfanul este utilizat în mod obişnuit pentru a reduce convulsiile şi pentru a îmbunătăţi vigilenta. Dextrometorfanul se leagă de receptorii NMDA din creier. Aceşti receptori sunt supra stimulaţi la persoanele cu hiperglicinemie noncetotică din cauza nivelurilor crescute de glicina din creier.

Managementul convulsiilor la persoanele cu hiperglicinemie noncetotică clasic sever este dificil şi necesită de obicei mai multe anticonvulsivante. [1]