Hiperglicemia neonatală

Glucoza este substratul energetic primar în perioada neonatală timpurie și este principala sursă de energie pentru sistemul nervos central. Hiperglicemia neonatală este definită ca un nivel de glucoză sangvină >125 mg/dl sau nivel glucoză plasmatică >145 mg/dl, valori indiferent de vârsta gestațională, greutatea la naștere sau vârsta postnatală. Creșterea concentrației glucozei plasmatice semnifică producție excesivă, ori preluarea și utilizarea glucozei de către organe deficitară (mult mai frecvent); efectele sunt hiperosmolaritatea ce generează diureză osmotică.

Hiperglicemia neonatală este cel mai frecvent înregistrată la trei categorii de nou-născuți:

• nou-născuții cu greutate extrem de mică la naștere <1000 g (ELBW - extremelly low birth weight),
• nou-născuții cu diabet zaharat neonatal,
• nou-născuții cu stare septică severă.

Hiperglicemia neonatală poate fi legată de o producție ridicată de glucoză, absorbție scăzută sau infuzie de glucoză exogenă ridicată; incapacitatea prematurilor ELBW de a inhiba gluconeogeneza ca răspuns la glucoza intravenoasă a fost bine documentată.

S-a sugerat că procesarea defectuoasă a proinsulinei și rezistența relativă la insulină pot fi în mare măsură responsabile pentru hiperglicemie. (1, 3, 5)

Cauze și factori de risc

a) Iatrogenă (afecțiune determinată de rezultatul unui tratament, ca efect nedorit, neașteptat, inevitabil) prin administrarea glucozei parenterale la un ritm de infuzie al glucozei >4-5 mg/kg/min, fenomen ce este întâlnit la prematuri, în special la cei ELBW.

b) Medicație: glucocorticoizii sunt implicați cel mai adesea în hiperglicemie, însă efectul poate fi produs și de utilizarea cafeinei, medicație administrată la nou-născuții prematuri în tratamentul apneei de prematuritate. Au mai fost incluse și teofilina, fenitoina și diazoxidul.

c) Nou-născuții cu greutate extrem de mică (ELBW) la naștere prezintă adesea hiperglicemii prin perturbarea răspunsului la insulină. Deoarece stocarea glicogenului nu are loc până în al treilea trimestru, nou-născutul ELBW are o rezervă limitată; această deficiență este agravată de cerințele relativ mai mari de energie ale acestuia. La naștere, după încetarea aportului de glucoză maternă, nou-născutul menține homeostazia glucozei printr-o interacțiune complexă a hormonilor glucoreglatori care afectează glicogenoliza hepatică și gluconeogeneza. Perturbările homeostaziei glucozei sunt frecvente în această fază de tranziție. Insulina, un jucător important în homeostazia glucozei, facilitează absorbția glucozei prin activarea unui transportor de glucoză specific de pe mușchiul scheletic și cardiac, țesutul adipos și celulele β ale pancreasului. Efectele vor fi transportul crescut de glucoză, aminoacizi și potasiu în celulele sensibile la insulină. Principalele acțiuni care au loc în câteva minute includ stimularea sintezei proteinelor, suprimarea degradării proteinelor și activarea căilor enzimatice implicate în sinteza glucozei. Nou-născuții ELBW prezintă hiperglicemie, posibil din cauza răspunsului variabil la insulină sau a producției de glucoză endogene hepatice persistentă în ciuda creșterilor nivelului insulinei plasmatice sau poate chiar rezistenței la insulină produs de imaturitatea sistemelor enzimatice de glicogenoliză.

d) Administrarea de lipide intravenos: acizii grași liber sunt cei implicați în fenomenul de hiperglicemie; Sunt studii ce susțin că administrarea intravenoasă de lipide crește concentrația de glucoză din plasma cu 24% față de valorile inițiale. Efectul aditiv a fost observat atunci când glucoza și aminoacizii au fost adăugate lipidelor intravenos. Astfel, lipidele contribuie la hiperglicemie care determină creșterea paradoxală a insulinei din cauza creșterii acizilor grași liberi care se oxidează în detrimentul glucozei; în plus, lipidele suprimă efectele hepatice ale insulinei și îi scad acțiunea periferică.

e) Sepsisul neonatal determină hiperglicemie prin utilizarea redusă a glucozei, prin eliberarea scăzută a insulinei, dar și a citokinelor sau a endotoxinei; pe de altă parte, hormonii de stres care sunt prezenți în cantitate crescută în sepsis de tipul cortizolului și catecolaminelor (adrenalina și noradrenalina); se întâlnește frecvent la nou-născuții prematuri ce sunt „supuși unor factori de stres” prin necesitatea administrării suportului respirator de tipul ventilației mecanice invazive, la care nivelul de insulină e concordant cu nivelul de glucoză.

f) Hipoxia prin oxigenare insuficientă a țesuturilor cauzată de o concentrație a oxigenului în sânge sub limita normală, determină hiperglicemie prin creștere a producției de glucoză, atunci când aceasta nu e utilizată la nivel periferic

g) Procedurile chirurgicale determină hiperglicemia prin secreția hormonilor hiperglicemianți „de stres”: adrenalină, glucocorticoizi și glucagon; poate fi datorată însă și perfuziei endovenoase cu soluții de glucoză în momentul administrării lichidelor intravenos intraoperatorii.

h) Diabetul zaharat neonatal este o entitate rară, poate fi însă tranzitoriu sau permanent. Diabetul zaharat permanent este datorat mutațiilor ce implică reglarea canalelor de potasiu sensibile la ATP (adenozintrifosfat) din celulele Beta-pancreatice: mutațiile fie în gena KCNJ11, ce codifică subunitatea Kir6.2, fie în gena ABCC8, ce codifică receptorul sulfonilureic (SUR1). Nou-născuții vor prezenta hiperglicemie semnificativă persistentă (240-2300 mg/dl) ce necesită tratament cu insulină în primele luni de viață, însoțită de glicozurie, poliurie, dehidratare severă, acidoză, cetonurie ușoară sau absentă cu reducerea țesutului subcutanat și falimentul creșterii.

1/3 din nou-născuții mici pentru vârstă de gestație, cunoscuți sub numele de SGA (small for gestational age) au istoric familial de diabet zaharat.

Pentru diferențierea diabetului zaharat tranzitoriu de cel permanent sunt necesare dozări repetate ale nivelului de insulină plasmatică sau prin diagnostic genetic molecular pentru a arăta care nou-născuți răspund la tratamentul antidiabetic cu sulfoniluree.

Valorile insulinei plasmatice sunt scăzute în valoare absolută sau este posibil ca scăderea să fie doar relativă pentru creșterea corespunzătoare a glicemiei.

i) Leziunile pancreatice de tipul aplaziei, hipoplaziei pancreatice sau absența celulelor Beta-pancreatice determină hiperglicemie, cu instalarea simptomatologiei la scurt timp după naștere; întâlnit de obicei în cazul nou-născuților SGA, unde se pot asocia și alte defecte congenitale. Supraviețuirea în acest caz este rară.

j) Hiperglicemia tranzitorie datorată formulei hiperosmolare utilizate în alimentația enterală; simptomatologia clinică poate mima un diabet zaharat tranzitoriu cu hiperglicemie asociată cu glicozurie, deshidratare, cauza fiind diluarea necorespunzătoare a formulelor de lapte. Tratamentul include rehidratare, diluarea corespunzătoare a formulelor de lapte/formulelor cu pulbere și întreruperea formulei hiperosmolare.

k) Imaturitatea proteinelor de transport ale glucozei, GLUT-4; Transportul moleculei polare de glucoză prin membranele biologice este catalizat de transportorii de glucoză facilitați, familia de gene GLUT sau SLC2 și de cotransportatorii de glucoză cuplați cu sodiu, familia de gene SGLT sau SLC5. GLUT1 are expresie la nivel eritrocitar și al celulelor endoteliale sangvine și este responsabil pentru nivelul scăzut de absorbție bazală de glucoză; GLUT2 are expresie la nivelul celulelor beta pancreatice, hepatocite, celule tubulare renale și epiteliale ale intestinului subțire și sunt responsabile pentru eliberarea glucozei în circulație; GLUT3 are expresie la nivel neuronal și placentar și este principalul transportor de glucoză în neuroni; GLUT4 cu expresie la nivelul țesutului muscular și adipos, cu rol în dispunerea glucozei; SGLT1 ȘI SGLT2, cu expresie la nivelul tubului proximal al nefronului sunt responsabili de reaborbția glucozei în proporție de 100%.

l) Producția hepatică persistentă de glucoză, indiferent de nivelul crescut sau normal al glucozei. (1, 2, 5)

Semne și simptome

Nu există simptome specifice legate de hiperglicemie. Examenul fizic poate evidenția semne ale cauzei subiacente, de exemplu, instabilitatea temperaturii și perfuzie scăzută în sepsis. Următoarele semne, deși nespecifice, pot indica hiperglicemie.

• Creșterea producției de urină (poliurie)
• Deshidratare
• Cetoacidoză
• Pierdere în greutate
• Febră
• Dificultate de hrănire
• Hemoragie intracraniană

Osmolaritatea >300 mOsm/l duce la diureză osmotică de cele mai multe ori, fiecare creștere a concentrației de glucoză cu 18 mg/dl va determina secundar creșterea osmolaritatii serice cu 1 mOsm/l; statusul hiperosmolar are repercusiuni în ceea ce privește trecerea apei din compartimentul intracelular în cel extracelular- astfel, pierderea volumui intracellular de la nivelul creierului poate cauza hemoragie intracraniană, fenomen întâlnit mai ales la valori ale glicemiei serice >450-720 mg/dl. (1, 3, 5)

Diagnostic

În vederea diagnosticării hiperglicemiei, nou-născutul va fi abordat prin parcurgerea a șase pași:

• Confirmarea diagnosticului de hiperglicemie prin determinarea nivelului seric al glucozei
• Determinarea glucozei urinare (glucoză urinară +1,+2 sau mai >+2 semnifică faptul că pragul renal a fost atins și se instalează diureza osmotică)
• Determinarea cantității de glucoză primită de nou-născut
• Identificarea semnelor de sepsis neonatal
• Identificarea grupei de risc în care e încadrat nou-născutul (risc crescut de până la 80% la nou-născuții cu greutate <750 g, 45% la cei ELBW și 2% la cei cu greutate >2000 g)
• Identificarea altor factori de risc pentru hiperglicemie: greutate mică la naștere, prematuritate, hipoxie, infecție, primele 3 zile de viață. (2)

Diagnostic clinic

La examenul fizic se pot evidenția următoarele: instabilitate circulatorie periferică, tulburări de termoreglare, modificarea aspiratului gastric și semne și simptome caracteristice sepsisului neonatal (alterarea stării generale, hipotensiune, tentă gri-teroasă a tegumentelor, staționare/scădere ponderală, modificări cutanate, respiratorii cu detresă respiratorie în >90% din cazuri, cardiovasculare - colaps cardiovascular, digestive - vărsături bilioase, hepatosplenomegalie, enterocolită ulceronecrotică, meningită sau meningoencefalită - tulburări de tonus și apariția convulsiilor) (1, 3)

Diagnostic paraclinic

• Confirmare cu un nivel de glucoză sangvină >125 mg/dl sau nivel glucoză plasmatică >145 mg/dl prin analize de laborator
• Determinarea glucozei urinare
• Hemogramă completă, însoțită de culturi centrale și periferice în vederea diagnosticării sepsisului
• Determinări ale electroliților serici datorați diurezei osmotice, cu deshidratare și pierderi consecutive de electroliți serici
• Valoarea insulinei serice – scăzută în diabetul zaharat tranzitor și normal/scăzută în sepsis
• Valoarea serică/urinară a peptidului C - scăzut sau absent în diabetul zaharat insulino-dependent
• Examen radiologic pentru confirmarea patologiei respiratorii în cazul sepsisului (2)

Tratament

Tratamentul constă în ajustarea ratei de infuzie a glucozei până la 4 mg/kg/min sau dacă hiperglicemia persistă în pofida intervențiilor de reducere a infuziei de glucoză, cu valori >240 mg/dl, ori valori >160 mg/dl la determinări repetate însoțită de glicozurie, se indică insulinoterapie. Insulinoterapia e inițiată la valori ale glucozei serice >240 mg/dl și se va administra sub următoarele forme:

• Insulina în bolus cu doze cuprinse între 0,05-0,1 UI/kg/doză > 15 minute prin injectomat la interval de 4-6 h, în funcție de necesitate, cu monitorizarea glicemiei la 30 min până la 1 h; dacă glicemia >200 mg/dl după administrarea a 3 doze, se va lua în considerare infuzia continuă de insulină.
• Infuzia continuă de insulină cu o rată de 0,05-0,2 U/kg/oră, cu monitorizarea glicemiei la fiecare 30 minute până când glicemia de stabilizează pentru a se putea ajusta rata de infuzie; în caz de apariție a hipoglicemiei se va întrerupe infuzia continuă de insulină și se va administra bolus de glucoză 10%; se vor monitoriza de altfel nivelul de potasiu (risc de hipopotasmie) și hiperglicemia de rebound apărută la întreruperea administrării de insulină
• Insulina lispro subcutanată este folosită rar, în special în cazurile de diabet neonatal, doza uzuală este de 0,03 U/kg pentru valori ale glicemiei >200 mg/dl, cu mențiunile de schimbare a locului de administrare, monitorizarea frecventă a valorii glicemiei, a potasiului, nu se va administra sub 3 ore de la ultimă doză deoarece aceasta intră rapid în acțiune, în aproximativ 15-30 miunute cu efect de vârf de la 30 minute până la 2 ore și jumătate.
• Sulfonilureicele orale sunt utilizate pe termen lung la nou-născuții cu diabet zaharat neonatal permanent (defecte Kir6.2 și SUR1). (1, 4)

Recomandări

Semnele și simptomele hiperglicemiei neonatale sunt adesea vagi și nespecifice; de aceea nou-născuții cu risc trebuie monitorizați îndeaproape și tratați dacă hiperglicemia este severă și persistentă pentru a evita complicațiile ulterioare:

• pe termen scurt - Hemoragie intraventriculara, dezechilibre electrolitice, scăderea imunității cu creșterea riscului de sepsis, vindecare întârziată a rănilor, hipopotasemie și hipoglicemie datorate insulinoterapiei și
• pe termen lung - enterocolita ulceronecrotică, boala pulmonară cronică, retinopatie de prematuritate, leucomalacie periventriculară, dezvoltare neurologică deficitară, rezistență la insulină și intoleranță la glucoză.

Inițierea timpurie a nutriției enterale și nutriția parenterală optimizată cu suplimentare adecvată de aminoacizi pot preveni hiperglicemia neonatală. (1, 3)