Hiperfenilalaninemia ușoară (Hiperfenilalaninemia non-fenilcetonurie)

Hiperfenilalaninemia (HPA) reprezintă o tulburare de metabolism al aminoacizilor, cu transmitere ereditară autosomal recesivă, caracterizată prin valori crescute ale fenilalaninei (phe) plasmatice.

În linii mari, hiperfenilalaninemia este definită prin concentrații plasmatice ale phe care depășesc pragul de 2 mg/dl (120 µmol/l), în absența tratamentului.

Hiperfenilalaninemia ușoară (Hiperfenilalaninemia non-fenilcetonurie) se caracterizează prin:

• valoarea fenilalaninemiei este cuprinsă în intervalul 200-600 μmol/l;
• activitatea enzimatică reziduală a fenilalaninhidroxilazei (PAH) este de 10-35%;
• toleranța la phe din alimentație este > 600 mg/zi;
• nu necesită tratament specific (1, 2, 3).

Clasificarea HPA

Există numeroase scheme de clasificare a HPA în funcție de parametri precum nivelul fenilalaninemiei, activitatea enzimatică reziduală a PAH, toleranța la dietă sau necesitatea tratamentului dietetic.

Guttler propune o schemă de clasificare, acceptată de majoritatea specialiștilor, în funcție de concentrația plasmatică a phe, în lipsa tratamentului:

• PKU clasică – fenilalaninemie > 1.200 μmol/l;
• PKU atipică sau ușoară – fenilalaninemie 600-1200 μmol/l;
• Non-PKU sau HPA ușoară – fenilalaninemie 200-600 μmol/l;
• Deficit de biopterină cu valori variabile ale phe plasmatice (4).

Epidemiologie

Incidența hiperfenilalaninemiei ușoare este de aproximativ 1:48.000 nou-născuți. Prevalența HPA non-PKU este mai mică în comparație cu PKU. Ambele sexe sunt în mod egal afectate (2, 5).

Etiologie

Cea mai frecventă cauză de hiperfenilalaninemia ușoară o reprezintă deficitul de PAH, o enzimă hepatică, cu rol în hidroxilarea phe la tirozină în prezența cofactorului tetrahidrobiopterină (BH4), a oxigenului molecular și a fierului, ceea ce determină acumularea în exces a fenilalaninei, cu efecte neuro-psihomotorii. Cauza deficitului enzimatic este reprezentată de mutații ale genei ce o codifică, genă localizată pe cromozomul 12.

Alte cauze, mai puțin frecvente, sunt reprezentate de tulburări ale metabolismului cofactorului BH4, respectiv deficite de biosinteză sau reciclare a acestuia (6).

Tablou clinic și explorări paraclinice

Concentrațiile crescute ale fenilalaninemiei pot determina alterare neuroanatomică si neurofiziologică, cu efecte asupra dezvoltării neurocognitive.

În ceea ce privește funcțiile cognitive, abilitățile motorii fine și performanța intelectuală, de cele mai multe ori, nu există diferențe semnificative între pacienții cu HPA ușoară și indivizii sănătoși. Există totuși unele studii care demonstrează performanțe intelectuale ușor mai reduse ale pacienților cu HPA ușoară, în comparație cu ceilalți membri ai familiei sau cu copiii de aceeași vârstă. Riscul acestora de a dezvolta deficite neuropsihice este mai mic, în comparație cu pacienții cu PKU (datorită fluctuațiilor mai mici ale fenilalaninemiei) și mai mare comparativ cu populația sănatoasă (2, 4, 7, 8).

La examenul neurologic nu se evidențiază aspecte patologice semnificative. Pot să existe ușoare deficite motorii, cognitive si semne neurologice minore în perioada de sugar și copil mic.

Examinarea neurologică prin electroencefalografie, potențiale evocate auditive precoce de trunchi cerebral și somatosenzoriale a pacienților cu HPA ușoară nu evidențiază aspecte patologice.

Examinarea cerebrală prin rezonanță magnetică efectuată la această categorie de pacienți nu evidențiază modificări ale substanței albe sau a altor zone (9, 10).

Diagnostic

Hiperfenilalaninemia ușoară (Hiperfenilalaninemia non-fenilcetonurie) se decelează în urma efectuării testului screening neonatal. Acesta permite depistarea precoce a bolii la un copil aparent sănătos și posibilitatea intervenției terapeutice, cu scopul de a preveni deficitele neuro-psihomotorii. Cel mai eficient test screening neonatal în PKU este considrat cel pe dry spot. Proba se recoltează pe bandeleta Guthrie din călcâiul copilului. Spectrometria de masă în tandem este metoda de elecție datorită ratei mai mici de rezultate fals pozitive. În plus, permite identificarea și altor boli metabolice utilizând același spot de sânge.

Dacă rezultatul testului screening este pozitiv, se va doza concentrația plasmatică a fenilalaninei pentru confirmarea diagnosticului, urmând să se stabilească forma clinică de boală. De asemenea, în cazul obiectivării unei HPA, se consideră necesară testarea pentru depistarea unui eventual deficit de BH4, deoarece conduita terapeutică va fi diferită, acești pacienți nerăspunzând la dieta restrictivă.

Există posibilitatea diagnosticului prenatal al HPA, în cazul familiilor cu risc, prin analize ADN, studii enzimatice și dozarea metaboliților în lichidul amniotic (6, 11).

Tratament

Inițierea tratamentului la pacienții cu Hiperfenilalaninemia ușoară (non-PKU) este controversată. Majoritatea specialiștilor consideră că dieta restrictivă în phe nu este necesară la această categorie de pacienți (7).