Hipercolesterolemie familiala

Hipercolesterolemia familiala este o afectiune autosomal dominanta care determina nivele periculoase, ridicate de colesterol si lipoproteine cu densitate scazuta-LDLc. Desi hipercolesterolemia moderata este o conditie comuna a tarilor industrializate, heterozigotii cu hipercolesterolemie familiala apar intr-un raport de 1 la 500 de persoane.

Hipercolesterolemia familiala este asociata cu risc crescut de boala coronariana arteriala prematura.

Ateroscleroza severa si extinsa afecteaza paturile arteriale majore, incluzind carotida, coronarele, femurala si iliaca. Copii sunt la risc de evenimente coronariene premature, deces subit, infarct miocardic. Fara interventie terapeutica pentru a scadea nivelul de colesterol supravietuirea peste copilarie este improbabila pentru homozigoti. Anomaliile valvulare sunt comune, mai ales stenoza aortica.

Acumularea de colesterol in tesutul nonvascular are o importanta clinica mai nesemnificativa. Aceasta este descrisa de prezenta arcului corneean, xantoamelor tendinoase, tuberoase timpuriu in copilarie.

Tratamentul general pentru hipercolesterolemia familiala indica o dieta sanatoasa, exercitii fizice regulate si mentinerea unei greutati ideale. Se administreaza receptori LDL si inhibitori ai HMG-CoA reductazei, combinati cu blocantii acizilor biliari, ezetimibe si niacina. Terapia cu estrogen la femeile din menopauza este de asemenea eficienta. In cazuri severe cind receptorii LDL nu sunt prezenti se recomanda afereza LDL, anastomoza portocava. Este importanta descoperirea si tratarea rudelor acestor pacienti pentru a preveni dezvoltarea de evenimente cardiovasculare. Trebuie identificati si tratati factorii de risc cardiovasculari si ai hipertensiunii.

Prognosticul depinde de cantitatea de LDLc care poate fi redusa. Pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota au o speranta de viata limitata fara interventie medicala majora.

Patogenie

Hipercolesterolemia familiala este o afectiune a absentei sau functionarii deficitare a receptorilor LDL. Gena acestor receptori este localizata pe bratul scurt al cromozomului 19. Este principalul determinant al asimilarii hepatice de LDL, care normal proceseaza 70% din LDL circulant. Doi liganzi leaga LDL de receptor: apolipoproteina B 100 si apoE. Receptorul LDL leaga si un alt ligand apoE, de aceea este denumit mai corect receptor B, E. apoE este gasita pe majoritatea lipoproteinelor altele decit LDL, incluzind VLDL si chilomicroni, IDL si HDL. Receptorul LDL leaga apoE cu afinitate crescuta apoi apoB 100, iar citeva mutatii ale receptorului poate bloca legarea LDL permitind legarea de apoE.
Boala este determinata de o mutatie autosomal dominanta. Au fost descoperite 700 de mutatii care au un anumit impact asupra functiei receptorului.

Functia receptorului LDL variaza de la absenta pina la 25% din activitatea normala.
O schimbare majora in numarul si functia receptorilor LDL afecteaza direct nivelul seric de colesterol. Daca ficatul nu asimileaza particulele de LDL, nivelul de LDLc circulant creste. De asemenea cind LDL nu este asimilat de hepatocite creste sinteza de colesterol. Aceste fenomene conduc la producerea unor cantitati si mai mari de colesterol in ciuda nivelelor inalte circulante. Colesterolul total si nivelul de LDLc la copii homozigoti este peste 600 mg/dl. La pacientii heterozigoti, jumatate din receptorii LDL sunt normali, restul fiind mutanti si nefunctionali. Acestia au nivele de LDLc peste 200-400 mg/l.

Nivelele mari de LDLc cresc asimilarea de colesterol in celulele nonhepatice care sunt independente de receptorii de LDL. Aceste cai scavenger permit colesterolului sa fie captat de monocite si macrofage transformindu-le in celule spumoase, formare de placi in endoteliul arterelor coronare si boala coronariana prematura. Colesterolul se acumuleaza si in alte zone, mai ales piele, determinind xantelasme si xantoame. Arcurile corneene sunt frecvente, iar la cei homozigoti, anomaliile valvulare, stenoza aortica sunt secundare depozitarii de colesterol.

Simptome si diagnostic

Homozigotii cu hipercolesterolemie familiala

Acesti pacienti pot avea simptome ale bolii cardiace ischemice, bolii vasculare periferice, bolii cerebrovasculare sau stenoza aortica. Pacientii pot acuza artralgii sau tendonite, leziuni neobisnuite ale pielii. Deoarece sunt heterozigoti obligati hipercolesterolemici, ambii parinti trebuie sa prezinte nivele ridicate ale LDLc.

Majoritatea pacientilor nu supravietuiesc peste 30 de ani daca nu sunt tratati cu metode aparte precum transplant hepatic, afereza LDL sau bypass ileal pentru a scadea nivelele de LDL. Prezinta xantoame cutanate la nastere sau in copilaria timpurie.
Anumite tipuri de xantoame sunt evidente in prima decada de viata:

• xantoamele planare: pe miini, coate sau genunchi
• de culoare galbena-oranj, sugestive pentru statusul de homozigot
• xantoamele tuberoase: pe miini, coate si genunchi
• xantoamele tendinoase mai ales pe tendonul extensorului miinii sau Achille.

Se poate ausculta murmurul stenozei aortice.

Heterozigotii cu hipercolesterolemie familiala

Copii heterozigoti nu au simptome asociate bolii coronariene cardiace. Un parinte va avea hipercolesterolemie severa si istoric familial de boli cardiace coronariene. Pentru pacientii adulti, daca un eveniment coronarian nu a aparut inca, simptomele de boala cardiaca ischemica sunt comune, mai ales daca se asociaza si factori de risc cardiac: fumatul. Sunt prezente simptome de tendinita sau artrita. Pina in decada a sasea din viata majoritatea pacientilor vor prezenta xantoame tendinoase. Acestea sunt mai frecvente la tendonul extensor al miinii si tendonul Achille. Xantelasma poate aparea la pacientii in virsta cu nivel colesterolic normal, astfel nefiind specifice pentru hipercolesterolemia familiala.

Diagnostic

Studii de laborator:

• nivelul crescut excesiv al LDLc cu trigliceridemie
• diagnosticul definitiv se pune dupa analiza genetica
• analiza lipidelor
• colesterolul total peste 600 mg/l, la heterozigotii este de peste 250 mg/l
• lipoproteina a poate fi masurata, nivelele crescute poarta un prognostic negativ.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: hiperlipidemia tip III, hipercolesterolemia autosomal recesiva homozigota, sitosterolemia, hiperlipidemia familiala combinata, hipotiroidismul, lipoproteina X, sindrom nefrotic, hipertrigliceridemie severa, hipercolesterolemia poligenica.

Tratament si dieta

Tratamentul depinde de riscul pacientului de a dezvolta boala coronariana cardiaca.

Factorii de risc pentru boala cardiaca coronariana cuprind:

• hipertensiunea, fumatul, nivelul HDL sub 40 mg/l
• sexul masculin si virsta peste 45 de ani
• sexul feminin si virsta peste 55 de ani
• istoric familial de boala cardiaca coronariana prematura (o ruda de gradul I masculina cu deces subit sau boala cardiaca coronariana clinica mai tinara de 55 de ani sau o ruda de sex feminin mai tinara de 65 de ani.

Tratamentul pentru homozigoti cu hipercolesterolemie familiala

Tratamentul recomandat pentru homozigoti cuprinde:

• dieta sanatoasa, exercitii fizice regulate, mentinerea unei greutati normale
• administrarea de LDL receptori
• administrare de inhibitori ai HMG-coA reductazei
• terapia estrogenica la menopauza femei.

Cind receptorii LDL sunt absenti sau nefunctionali se poate incerca afereza LDL sau anastomoza portocava.
Afereza LDL pentru homozigoti implica inlaturarea selectiva a lipoprotinelor care contin apoB prin precipitate de heparina, coloane de celuloza dextran sulfat sau coloane de imunoabsorbtie. Toate metodele reduc nivelul de LDLc peste 50%, lipoproteina a, CLDL, trigliceridele, HDL este evitat. Se efectueaza la 1-2 saptamini interval. S-au descris putine efecte adverse, dintre care majoritatea sunt de hipotensiune. Este o procedura foarte scumpa.

Anastomoza portocava. Comparabil cu transplantul hepatic aceasta procedura este mai putin complicata si nu necesita imunosupresie. Desi nivelul de colesterol nu este redus atit de dramatic comparabil cu afereza, beneficiile clinice sunt comparabile. S-a documentat regresia xantoamelor, leziunilor coronariene, leziunilor aortice.

Alte tratamente pentru homozigoti:

• probucol, un medicament cu efecte minime de scadere a LDL si o scadere nedorita a HDL, determina regresia xantoamelor si a aterosclerozei coronariene
• terapia genica este inca in stadiu de cercetare.

Tratamentul pentru heterozigotii cu hipercolesterolemie familiala

La acesti pacienti trebuie modificata alimentatia si stilul de viata dar medicatia anticolesterolica este necesara.
Se recomanda:

• dieta fara grasimi saturate, grasimi intermediare si colesterol
• mentinerea unei greutati normale
• exercitiile de aerobica si tonice pentru 30 de minute pentru 4 zile pe saptamina
• se indica inhibitorii HMG-CoA reductazei (statinele): atorvastatina, simvastatina si rosuvastatina
• fibratii nu sunt eficienti
• se indica adsorbantii de acizi biliari: colestiramina, colestipol, colesevelam
• acidul nicotinic scade LDL si creste HDL
• derivatii acidului fibric: gemfibrozil si fenofibrat, scad trigliceridele si cresc HDL, dar nu scad LDL
• ezetimibe reduce LDL cu 18% si creste usor HDL, scade usor trigliceridele
• terapia estrogenica la femeile postmenopauzale ajuta la scaderea LDL dar nu este recomandata datorita efectelor adverse la femeile in virsta.

Dieta

Se poate astepta o reducere cu 15% a LDL la heterozigoti. Reducerea totala a grasimilor este mai putin importanta decit reducerea aportului de grasimi saturate, intermediare si colesterolului. Astfel dietele cu putine grasimi sunt bogate in carbohidrati, crescind nivelul de trigliceride si scazind nivelul HDL. Substituirea grasimilor monosaturate (masline, ulei de canola, avocado, nuci) nu creste LDL si pot creste HDL. Dietele trebuie sa fie bogate in cereale, fructe si legume. Acestea nu cresc colesterolul, sunt bogate in fibre solubile, antioxidanti si flavonoizi care sunt cardioprotectori.

Este importanta descoperirea si tratarea rudelor acestor pacienti pentru a preveni dezvoltarea de evenimente cardiovasculare. Trebuie identificati si tratati factorii de risc cardiovasculari si ai hipertensiunii.
Prognosticul depinde de cantitatea de LDLc care poate fi redusa. Pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota au o speranta de viata limitata fara interventie medicala majora.