Hipercalcemie

Hipercalcemia poate rezulta prin introducerea unei cantitati prea mari de calciu in lichidul extracelular sau cand renal nu se excreta suficient calciu. Calciul joaca un rol important in metabolismul intracelular si extracelular care controleaza procese precum conducerea nervoasa, contractia musculara, coagularea, reglarea electrolitilor si a enzimelor si eliberarea hormonilor. Metabolismul calciului este reglat strans de o serie de hormoni care afecteaza nu doar intrarea calciului in spatiul extracelular din os si tractul gastrointestinal dar si excretia sa prin rinichi.

Hipercalcemia afecteaza aproape orice organ si sistem din corp, dar in mod special sistemul nervos central si rinichii. Hipercalcemia usoara poate sa nu produca simptome, cei mai multi pacienti incep sa fie obositi. La nivele mai mari, pacientii pot prezenta anxietate, depresie, modificari ale personalitatii si confuzie. Cand nivelele de calciu ating valori foarte ridicate se instaleaza somnolenta, coma si decesul. Afectarea sistemului nervos central se pare ca este datorata efectelor inhibitorii directe ale calciului.

Hipercalcemia prin hiperparatiroidism tinde sa fie usoara si prelungita. Morbiditatea este relationata de boala osoasa secundara. Deoarece conditia este frecvent nediagnosticata, morbiditatea actuala este necunoscuta. Hipercalcemia usoara conduce rar spre deces.

Hipercalcemia determinata de un neoplasm tinde sa fie mai severa. Mecanismul hipercalcemiei din neoplasme deriva din formarea ectopica de factor PTH-like, a proteinei inrudite cu PTH sau a metastazelor osteolitice. Frecvent, hipercalcemia este cauza imediata de deces la pacientii cu producere ectopica de proteina inrudita cu PTH. Acesti pacienti pot supravietui doar citeva luni. Metastazele osteolitice tind sa determine morbiditate si mortalitate prin compresia nervilor si complicatii ortopedice. Acesti pacienti supravietuiesc mai mult dar cu un prognostic negativ, mai ales daca calciul seric este foarte crescut.
Morbiditatea si mortalitatea asociate cu hipercalcemia prin alte cauze sunt direct relationate cu cauza de baza si tind sa fie mai putin severe.

Tratamentul depinde de severitatea simptomelor si de cauza de baza. Terapiile propuse cuprind expansiunea volemica pentru a creste excretia renala, mobilizarea trebuie diminuata, reducerea absorbtiei intestinale a calciului si vitaminei D cu prednison si fosfati, inhibarea resorbtiei osoase prin bifosfonati, calcitonina, mitramicina, dializa peritoneala sau hemodializa. Terapia chirurgicala vizeaza inlaturarea paratiroidelor in hiperparatiroidism, rezectia tumorilor secretoare de PTH si tratarea complicatiilor ortopedice prin osteoporoza sau metastaze osoase.

Patogenia hipercalcemiei

Hemostaza calciului

Corpul contine 1,2 kg de calciu, cel mai mult depozitat sub forma de hidroxiapatita in oase. Sub 1% (5-6 g) din acest calciu este localizat intracelular si extracelular. Concentratia totala de calciu in plasma este de 4,5-5,1 mEq/l. 50% din calciul din plasma este ionizat, 40% este legat de proteine dintre care 90% de albumina si 10% circula legat de anioni: fosfat, carbonat, citrat, lactat, sulfat.
Calciul ionizat este fractia plasmatica necesara pentru procesele fiziologice normale. In sistemul neuromuscular calciul ionizat favorizeaza conducerea nervoasa, contractia musculara si relaxarea musculara. Calciul este necesar mineralizarii oaselor si este un cofactor important pentru secretia de hormoni in organele endocrine. La nivel molecular, calciul este un important factor de stabilitate a membranei celulare. Normal cantitatea de calciu extras din intestin este eliminat urinar. In ciuda acestor fluctuatii ale calciului, calciul ionizat din plasma ramane normal datorita controlului hormonului paratiroidian si a vitaminei D.

Hipercalcemia PTH mediata

Hiperparatiroidismul primitiv determina niveluri ridicate de calciu prin cresterea absorbtiei calciului intestinal. Aceasta este mediata prin sinteza de calcitriol mediata prin PTH care favorizeaza absorbtia de calciu. Cresterea serica a calciului determina cresterea filtrarii calciului care este eliminat urinar. In hipercalcemia mediata de PTH oasele nu joaca un rol activ deoarece majoritatea activitatea osteoclastelor mediata de PTH care modeleaza osul este intrerupta prin depozitarea de calciu in os indusa de hipercalcemie. Hipercalcemia in aceasta conjunctura poate ramane usoara pentru perioade lungi de timp datorita unor adenoame paratiroidiene.

Hipercalcemia non-mediata de PTH

Hipercalcemia indusa de neoplasme este de obicei rezultatul mielomului multiplu, cancerului de san sau plamani si este cauzat de cresterea activitatii osteoclastelor in os. Afectiunile granulomatoase cu niveluri crescute de calcitriol sunt descrise la pacientii cu sarcoidoza, berilioza, tuberculoza, lepra, cocidiomicoza si histoplasmoza. Bolile iatrogene pot determina hipercalcemie secundara ingestiei a numeroase medicamente.

Hipercalcemia poate fi clasificata astfel:

• hipercalcemie usoara: Ca total 10,5-11,9 mg/dl sau 5,6-8 mg/dl Ca ionizat
• hipercalcemie moderata: Ca total 12-13,9 mg/dl sau 5,6-8 mg/dl Ca ionizat
• hipercalcemie severa - criza hipercalcemica: Ca total 14-16 mg/dl sau 10-12 mg/dl Ca ionizat.

Metabolismul calciului este reglat strans de o serie de hormoni care afecteaza nu doar intrarea calciului in spatiul extracelular din os si tractul gastrointestinal dar si excretia sa prin rinichi.

Hipercalcemia afecteaza in mod special sistemul nervos central si rinichii. Hipercalcemia usoara poate sa nu produca simptome, cei mai multi pacienti incep sa fie obositi. La nivele mai mari, pacientii pot prezenta anxietate, depresie, modificari ale personalitatii si confuzie. Cand nivelele de calciu ating valori forte ridicate se instaleaza somnolenta, coma si decesul. Afectarea sistemului nervos central se pare ca este datorata efectelor inhibitorii directe ale calciului.

Cauze si factori de risc

Aproximativ 90% dintre cazurile de hipercalcemie sunt cauzate de neoplasme sau hiperparatiroidism. 20-30% dintre pacientii cu cancer au hipercalcemie in evolutia bolii, iar detectarea acestuia are un prognostic negativ. Dintre cazurile determinate de neoplasme, 80% se datoreaza metastazelor osoase, in timp ce 20% se datoreaza efectelor PTH.

Hipercalcemia secundara neoplasmelor poate fi clasificata astfel:

• hipercalcemia umorala a neoplasmelor prin secretie crescuta de proteina inrudita cu PTH-80% din cazuri
• hipercalcemia osteolitica prin activitatea osteoclastelor si resorbtia osoasa a tesutului tumoral, 20% din cazuri
• secretia de vitamina D activa de catre unele limfoame
• secretia ectopica de PTH-rara.

10% dintre cazuri care raman sunt determinate de diferite conditii.

Cauzele neoplazice cuprind:

• metastazele tumorilor solide, tumorile solide cu efecte umorale
• neoplasmele hematologice.

Cauze paratiroidiene:

• hiperparatiroidismul primitiv prin adenom solitar, hiperplazie generalizata, neoplazie endocrina multipla tip 1 sau 2
• eliberare de PTH mediata de litiu
• cazuri familiale de PTH crescut.

Cauze mediate de vitamina D crescuta cuprind:

• toxicitatea la vitamina D
• bolile granulomatoase.

Cauze mediate de turnover-ul crescut al osului cuprind:

• hipertiroidismul, imobilizarea
• tiazidele, intoxicatia cu vitamina A.

Cauze mediate de cresterea absorbtiei de calciu intestinal:

• hipercalcemia idiopatica infantila
• intoxicatia cu vitamina D sau A
• bolile granulomatoase: sarcoidoza.

Cauze mediate prin scaderea eliminarii calciului renal:

• hiperparatiroidismul, diureticele tiazidice
• hipercalcemia familiala hipocalciurica.

Cauze mediate prin cresterea resorbtiei osoase:

• imobilizarea, neoplasmele, hiperparatiroidismul.

Mutatii ale receptorului calciului:

• hipercalcemia familiala hipocalciurica benigna
• hiperparatiroidismul neonatal sever.

Semne si simptome

Hipercalcemia din aproape toate cauzele creste odata cu inaintarea in varsta, mai ales cea prin neoplasme si hiperparatiroidism. Binecunoscutele „pietre”, „oase”, „geamatul abdominal” si „jalea psihica” descriu constelatia de semne si simptome ale hipercalcemiei. Acestea se pot datora direct hipercalcemiei, excretiei crescute de calciu si fosfat sau modificarilor scheletice. Istoricul hipercalcemiei este dependent de cauza sa si de sensibilitatea individuala la nivelele crescute ale calciului. Pacientii cu hipercalcemie usoara prelungita pot avea niciun simptom sau litiaza renala. Cei cu debut brusc si hipercalcemie severa pot acuza simptome dramatice, confuzie si letargie, care sa conduca rapid la deces.

Manifestarile sistemului nervos includ:

• letargie, slabiciune, confuzie, coma
• hipotonie, pareza, hiporeflexie.

Manifestarile renale includ:

• poliurie, nicturie, deshidratare, litiaza renala
• insuficienta renala.

Manifestarile gastrointestinale includ:

• constipatia, greata, anorexia, pancreatita
• ulcer gastric, semne ale neoplasmelor-mase tumorale hepatice.

Manifestarile cardiace includ:

• aritmii, hipotensiune, interval QT scurt, sincope.

Cand nivelele de calciu ating valori foarte ridicate se instaleaza somnolenta, coma si decesul. Afectarea sistemului nervos central se pare ca este datorata efectelor inhibitorii directe ale calciului. Hipercalcemia usoara poate sa nu produca simptome, cei mai multi pacienti incep sa fie obositi. La nivele mai mari, pacientii pot prezenta anxietate, depresie, modificari ale personalitatii si confuzie
Frecvent, hipercalcemia este cauza imediata de deces la pacientii cu producere ectopica de proteina inrudita cu PTH. Acesti pacienti pot supravietui doar cateva luni. Metastazele osteolitice tind sa determine morbiditate si mortalitate prin compresia nervilor si complicatii ortopedice. Acesti pacienti supravietuiesc mai mult dar cu un prognostic negativ, mai ales daca calciul seric este foarte crescut.
Hipercalcemia prin hiperparatiroidism tinde sa fie usoara si prelungita. Hipercalcemia determinata de un neoplasm tinde sa fie mai severa. Morbiditatea este relationata de boala osoasa secundara. Deoarece conditia este frecvent nediagnosticata, morbiditatea actuala este necunoscuta. Hipercalcemia usoara conduce rar spre deces.

Diagnostic

Studii de laborator

• nivelul de PTH trebuie sa fie supresat in hipercalcemie de aceea prezenta unui PTH normal si calciu crescut sugereaza hiperparatiroidism
• daca hipercalcemia este cronica cauza nu pare a fi un neoplasm
• nivelele rapide crescute de calciu indica o tumora
• se vor evalua fosfatul, fosfataza alcalina, clorul seric
• bicarbonatul seric, calciul urinar
• evaluarea functiei renale, hepatice, tiroidiene pentru a exclude hipertiroidism
• masurarea vitaminei D si a metabolitilor sai

Studii imagistice

Radiografia toracica este importanta pentru a exclude cancerul pulmonar sau sarcoidoza. Alte radiografii pot exclude boala Paget, metastazele. Mamograma exclude cancerul de san, CT si ecografia exclud cancerul renal. Ecografia si radioimagistica evalueaza paratiroidele. EKG arata modificari ale QT.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni:

• hiperpotasemia
• hipermagmezemia
• hipernatremia
• hiperparatiroidismul
• hiperfosfatemia
• infectia HIV
• neoplasmele
• sarcoidoza
• toxicitatea la litiu, vitaminele A si D
• toxicitatea la salicilati, la teofilina
• hipertiroidismul
• tuberculoza
• feocromocitomul
• imobilizarea
• boala Addison
• rabdomioliza
• boala Paget.

Tratament

Terapiile propuse pentru hipercalcemie cuprind:

• expansiunea volemica pentru a creste excretia renala,
• mobilizarea trebuie diminuata,
• reducerea absorbtiei intestinale a calciului si vitaminei D cu prednison si fosfati,
• inhibarea resorbtiei osoase prin bifosfonati, calcitonina, mitramicina, dializa peritoneala sau hemodializa.

Tratamentul depinde de severitatea simptomelor si de cauza de baza. Terapia chirurgicala vizeaza inlaturarea paratiroidelor in hiperparatiroidism, rezectia tumorilor secretoare de PTH si tratarea complicatiilor ortopedice prin osteoporoza sau metastaze osoase.

Scopul initial al tratamentului:

• stabilizarea si reducerea nivelului de calciu
• hidratare adecvata, cresterea eliminarii urinare de calciu
• inhibitia osteoclastelor in os
• intreruperea medicamentelor asociate cu hipercalcemia
• tratarea cauzei de fond

Terapia deshidratarii

Deshidratarea rezulta prin aport inadecvat si favorizarea eliminarii urinare a sodiului, perpetuand astfel hipercalcemia prin cresterea reabsorbtiei de sodiu. Administrarea de solutie salina izotona este o terapie pe termen scurt eficienta pentru hipercalcemie. Odata ce s-a restabilit volumul administrarea de diuretice blocheaza reabsorbtia de calciu si sodiu renala.

Reducerea absorbtiei intestinale a calciului

Reducerea calciului din dieta si a aportului de vitamina D este eficienta pentru tratarea hipercalcemiei. In toxicitatea vitaminei D sau sinteza extrarenala a vitaminei D prednisonul este de ajutor in reducerea nivelelor de calciu din plasma. Se poate folosi fosfatul oral pentru a forma complexe insolubile in intestin.

Inhibarea resorbtiei osoase

Bifosfonatii inhiba resorbtia osoasa osteoclastica si sunt eficienti ca tratament pentru hipercalcemia prin neoplasme. Pamidronate si etidronate intravenos si alendronate cu risedronate oral sunt eficiente. Calcitonina poate fi administrata intramuscular sau suncutanat, dar devine ineficienta dupa cateva zile de administrare. Mitramicina blocheaza functia osteoclastelor si este utila in neoplasme, dar cu toxicitate renala, hepatica si medulara semnificativa.

Terapia prin dializa si repaus la pat

Dializa peritoneala si hemodializa sunt foarte eficiente pentru hipercalcemie. Se indica diminuarea mobilizarii pentru a nu favoriza resorbtia osoasa.