Hepatopatia toxică

Ficatul se ocupă, în special, cu metabolizarea medicamentelor, transformându-le în substanțe mai polare sau mai hidrosolubile, ce pot fi eliminate pe cale biliară sau renală. Chiar dacă în mod normal celula hepatică prezintă mecanisme de apărare împotriva metaboliților reactivi toxici, există o serie de medicamente cu nivel înalt de toxicitate, ce provoacă leziuni hepatice sub forma alterării histologice sau biochimice, astfel fiind declanșat procesul de hepatotoxicitate sau hepatopatie toxică.

Deși este o temă medicală de actualitate, prevalența reală a cazurilor de hepatotoxicitate nu se poate stabili cu exactitate deoarece diagnosticarea se realizează cu dificultate - tabloul clinic variază de la forme asimptomatice, fără tulburări biologice până la insuficiență hepatică, boala putând fi descoperită tardiv, după mai multe luni sau chiar ani de la utilizarea unui medicament.

Estimativ, se consideră că 5-10% din hepatitele acute sunt de cauză medicamentoasă, iar procentul poate crește la 40-50% la persoanele de peste 50 de ani. Este important de precizat însă că majoritatea medicamentelor scoase din uz au fost cele ce au provocat leziuni la nivel hepatic. (1, 2)

Metabolismul hepatic al medicamentelor

Majoritatea medicamentelor sunt liposolubile, fapt pentru care pot fi absorbite la nivelul mucoasei tubului digestiv și pot traversa membrana de natură lipoproteică a hepatocitului. În ficat, aceste medicamente sunt supuse metabolizării prin intermediul sistemului enzimatic de biotransformare de la nivelul reticulului endoplasmatic (fracțiune microsomială a celulei hepatice). Biotransformarea se desfășoară în reacții ale fazei I (activitatea citocromului P-450) și reacții ale fazei a II-a (care cuprind în special conjugarea metaboliților) având ca rezultat final inactivarea și solubilizarea medicamentelor. (1)

Medicamentele folosite în practica medicală sunt clinic stabile, au toxicitate redusă și rareori pot produce leziuni prin propria lor acțiune. Eventualele efecte toxice pot fi cauzate de metaboliții instabili, reactivi din punct de vedere chimic, ce pot apărea în timpul procesului de biotransformare. Toxicitatea apare atunci când capacitatea endogenă de apărare pe care celula hepatică o prezintă este depășită de nivelul crescut de metaboliți toxici rezultați din prelucrarea medicamentelor. Acest fenomen este indus de numeroși factori care modifică biodisponibilitatea, precum deficitul enzimatic, diminuarea substanțelor ce realizează conjugarea sau producerea unei cantități mari de metaboliți toxici. (1, 2, 3)

Cauze și factori de risc

Principala cauză a hepatopatiilor de acest tip este consumul de substanțe toxice. Din păcate, chiar dacă au o foarte mare utilitate în practica medicală, pentru combaterea sau ameliorarea diferitelor afecțiuni, medicamentele se pot transforma în adversari ai stării de sănătate. Pot apărea reacții imprevizibile la substanțele medicamentoase, având în vedere particularitățile fiecărui organism în parte, dar sunt destul de frecvente și situațiile de toxicitate medicamentoasă produsă voluntar sau involuntar prin ingestie haotică de medicamente, în doze neadecvate.

De asemenea, hepatotoxicitatea poate fi influențată și agravată de diverși factori, precum: vârsta, sexul, sarcina, starea de nutriție, predispozițiile genetice pentru anumite afecțiuni. Administrarea simultană a mai multor medicamente, pentru boli concomitente, în special hepatice, poate duce la creșterea toxicității derivaților metabolici rezultați. Un exemplu elocvent este cel al izoniazidei, a cărei hepatotoxicitate este mai des întâlnită la asocierea cu rifampicina, decât atunci când este administrată singură. Explicația vine din faptul că rifampicina este inductor enzimatic și determină creșterea biotransformării izoniazidei în metaboliți toxici. Fenobarbitalul crește, tot prin inducție enzimatică, acțiunea toxică a Paracetamolului. (1, 2)

Clasificări. Semne și simptome

Simptomatologia hepatopatiilor este foarte diversă, nu urmeză cu strictețe un anume tipar clinic sau paraclinic. Există forme și stadii diferite de afectare hepatică, în funcție de care s-au creat clasificări ce întrunesc caracteristici comune ale principalelor hepatotoxicități. Aceste clasificări se bazează pe tipul afectării hepatice, aspectele clinice și histopatologice, dar și pe mecanismele declanșatoare (medicamente incriminate, doza, modul de acțiune ș. a. ).

Mecanismele hepatotoxicității sunt de două tipuri:

• hepatopatii cu leziuni previzibile (cu acțiune toxică intrinsecă);
• hepatopatii cu leziuni idiosincrazice (imprevizibile, imunoalergice). 
  

În primul caz, hepatotoxicitatea previzibilă sau intrinsecă se referă la acțiunea toxică constantă a medicamentelor, dependentă de doză, ce poate fi directă sau indirectă. Toxicitatea directă e produsă prin agresiunea unor structuri esențiale hepatocelulare, precum membrana lipoproteică și organitele intracelulare, ceea ce duce la citoliză; toxicitatea indirectă derivă din fenomene ce interferează cu căile metabolice hepatocitare, blocând mecanisme de sinteză, secreție, transport și putând determina secundar, modificări structurale.

Principalele caracteristici ale acestui tip de hepatopatie sunt:

• afectarea hepatică este dependentă de doză și de rata de metabolizare a medicamentului;
• o anumită cantitate determinată de medicament determină modificări sau tulburări funcționale la majoritatea indivizilor expuși;
• efectele apar încă de la prima administrare;
• perioada de latență pentru producerea hepatitelor este de obicei scurtă (24-72 ore);
• este însoțită de fenomene sistemice toxice și declanșează reacții la alte organe; poate fi abordată ca o intoxicație, deseori fiind afectate și alte organe – rinichii, de exemplu, prezintă cel mai des procese lezionale asimilate celor hepatice;
• este reproductibilă la readministrare, dar și la animalele de laborator;
• în unele cazuri se poate recurge la readministrarea medicamentului, însă cu ajustarea dozei, dat fiind că gravitatea afectării este condiționată de doza administrată.

Medicamentele devin toxice mai degrabă prin transformarea metabolică intrahepatică decât prin acțiunea proprie a medicamentului. Necroza hepatocitului este provocată în momentul în care metaboliții formați în exces depășesc cu mult capacitatea de inactivare, legându-se ireversibil de componente vitale hepatocitare (exemplu: Paracetamol, Iproniazidă). (1, 2, 4)

În cea de-a doua situație, hepatotoxicitatea imunoalergică sau imprevizibilă constă în implicarea unor mecanisme imunoalergice (sunt incriminate în special reacțiile de hipersensibilitate de tip II, III, IV). Prezintă următoarele caracteristici:

• apare la un număr mic de bolnavi expuși la diferite substanțe;
• este însoțită de semne de hipersensibilitate (febră, artralgie, hipereozinofilie etc.);
• toxicitatea nu este dependentă de doza medicamentoasă administrată (apare de obicei la doze mici);
• nu se poate prevedea modul în care organismul bolnavului reacționează la administrarea medicamentului;
• perioada de latență până la producerea hepatitei acute este variabilă (1-5 săptămâni);
• apare numai după expuneri multiple la medicament (readministrare);
• leziunile altor organe sunt rar întâlnite;
• nu sunt reproductibile prin readministrare sau experimental, la animalele de laborator;
• nu se mai administrează niciodată!
• exemple: Clorpromazină, Alfa-metildopa, Halotan.   (1, 2, 4)

După tipul predominant al afectării hepatice, având în vedere caracteristicile biochimice, hepatopatia poate fi:

• colestatică – se evidențiază prin creșterea izolată a fosfatazei alcaline (PA) >2, iar raportul ALT/PA este mai mic sau egal cu 2; clinic, colestaza pură hepatică se prezintă cu: icter, prurit, starea generală a pacientului este ușor modificată, prognosticul este bun și evoluția favorabilă la majoritatea pacienților, dacă se stopează administrarea medicamentului; evoluția spre o formă de ciroză biliară este rară; exemple de medicamente: amoxicilină, clorpromazină, anticoncepționale orale, steroizi anabolizanți;
• citolitică – este marcată de nivelul crescut al aminotransferazelor (ALT > 2 X Normal, AST), printr-un raport ALT/PA mai mic sau egal cu 2; poate fi însoțită de: hiperbilirubinemie (fiind asociată cu o rată a mortalității de 50%), urini hipercrome, icter, prurit, dureri abdominale în flancul superior drept, hepatomegalie; evoluția este favorabilă odată cu întreruperea administrării; medicamente incriminate: acetaminofen, izoniazidă;
• mixtă – ALT și PA sunt ambele crescute, iar raportul dintre ele este între 2 și 5; manifestările clinice sunt de tip colestatic, dar și citolitic; medicamente: fenitoină, metotrexat, corticosteroizi etc. (2, 5, 6)

Așadar, tabloul clinic al hepatopatiilor toxice este unul polimorf, pornind de la o citoliză asimptomatică și mergând până la o hepatită acută fulminantă, însoțită de insuficiență hepatică, cu evoluție nefavorabilă (encefalopatie, exitus) sau cu cronicizare, prin apariția leziunilor ireversibile precum cele din ciroza hepatică.

Diagnostic 

Pentru a pune diagnosticul de hepatopatie toxică trebuie luat în vedere contextul clinic și trebuie eliminate potențialele cauze de lezare hepatică de altă natură decât cea toxică (virală, autoimună, ereditară). Clinic se urmărește: cronologia de apariție a bolii, regresiunea simptomatologiei odată cu întreruperea tratamentului, existența unui teren favorizant (sex, vârstă, predispoziție genetică), apariția recidivei după readministrare, asocierea medicamentoasă și absența sau prezența unei alte etiologii. Biologic se pot identifica anticorpi antitisulari, specifici câtorva medicamente.

De asemenea, se mai pot efectua teste imunologice (autoanticorpi, complexe imune, teste de degranulare a bazofilelor, teste limfocitare) mai ales la pacienții cu semne clinice de hipersensibilitate și la cei cu recidivă la un interval scurt după readministrarea în doză minimă.

Un alt criteriu este cel histologic, prin intermediul căruia se poate evoca o posibilă cauză medicamentoasă și mai important, poate constitui un sprijin în stabilirea etiologiei. (1)

Tratament

Tratamentul hepatopatiilor toxice constă în primul rând în oprirea administrării medicamentului incriminat; de obicei, rezoluția bolii apare în una până la maximum două săptămâni. De asemenea, se urmărește ameliorarea funcției hepatice, iar în acest sens se pot utiliza hepatoprotectoare. 

Corticoterapia, chiar dacă nu are un efect complet elucidat în cazul acestei afecțiuni, se utilizează pentru rolul antiinflamator.
Substanțele donatoare de grupe glutation, precum Acetilcisteina (ACC) sunt utilizate pentru a ameliora procesul de metabolizare hepatică, fiind utile în administrare precoce, în primele ore (4-15) de la administrarea Acetaminofenului (Paracetamol) în doză toxică (care produce leziuni hepatice).

În cazul insuficienței hepatice acute sau a necrozelor masive, este obligatoriu transplantul hepatic. (1, 2, 4)

Concluzii

Medicamentele pot produce leziuni grave la nivel hepatic, multe dintre ele fără să fie simptomatice pentru început, de aceea este recomandată evitarea consumului acestora fără prescriere medicală, se impune respectarea dozelor și a intervalelor de timp recomandate.