Hepatocarcinomul fibrolamelar

Hepatocarcinomul fibrolamelar constituie o tumoră malignă rară care afectează țesutul hepatic. A fost considerat, pentru o lungă perioadă de timp, o varietate histologică a carcinomului hepatocelular clasic, însă tot mai mulți autori pledează pentru recunoașterea sa ca entitate clinică distinctă.

Hepatocarcinomul fibrolamer se identifică la pacienți tineri fără o afecțiune hepatică subiacentă și în absența cirozei hepatice, reprezentând aproximativ o treime din carcinoamele hepatice descoperite în pediatrie și majoritatea celor puse în evidență la persoanele sub 30 de ani. De asemenea, în favoarea recunoașterii hepatocarcinomului fibrolamelar ca entitate clinică distinctă pledează și argumentul histopatologic, de dispunere lamelară a fibrelor de colagen în jurul hepatocitelor tumorale. (1, 2)

Cauze și factori de risc

Etiopatogenia hepatocarcinomului fibrolamelar nu este complet elucidată, însă progrese în înțelegerea mecanismului de apariție a acestei patologii există. Recent, a fost identificată o mutație care este implicată în apariția bolii, și anume o deleție care rezultă în urma fuziunii genei care codifică subunitatea catalitică a protein-kinazei A (PKA), respectiv genei DNAJB1 care codifică o proteină de șoc termic din familia Hsp40 (heat shock protein 40 kD; kD = kiloDalton). Astfel, apare supraexpresia subunității catalitice a protein-kinazei A și intensificarea activității dependente de AMPc a acestei enzime. (3, 4)

Protein-kinaza A definește un grup enzimatic a cărui activitate este dependentă de concentrația intracelulară a unui mesager secund, AMPc (3', 5'-adenozin-mono-fosfat ciclic). Această familie de enzime joacă un rol important la nivelul hepatocitului prin stimularea glicogenolizei (degradarea glicogenului, formă de depozit a glucozei) și gluconeogenezei (sinteza de glucoză din precursori neglucidici), respectiv inhibarea glicolizei (degradarea glucozei) și glicogenogenezei (sinteza de glicogen).
Hsp40 reprezintă molecule implicate în împachetarea, transportul și asamblarea proteinelor, fiind incluse în categoria proteinelor chaperon.

Nu se cunosc factorii de risc asociați cu apariția hepatocarcinomului fibrolamelar, studiile din literatura de specialitate fiind neconcludente în ceea ce privește o asociere între sex și/sau rasă și apariția hepatocarcinomului fibrolamelar. Nu există asocieri între infecțiile cu virusuri hepatitice sau hepatotrofe și apariția hepatocarcinomului fibrolamelar.

Semne și simptome

Hepatocarcinomul fibrolamelar poate avea, la prezentare, următoarele semne și simptome: durere abdominală prost localizată, senzație de plenitudine abdominală, scădere ponderală, greață, anorexie, febră, hepatomegalie care poate asocia durere în hipocondrul drept, o formațiune abdominală palpabilă, icter sclero-tegumentar, anemie, encefalopatie, tromboflebită cu localizare la nivelul membrelor inferioare sau semnul lui Trousseau (tromboflebita migratorie), ascită, hipoglicemie, tromboză venoasă profundă recurentă, ginecomastie, sindrom Budd-Chiari (obstrucția parțială sau totală a venelor hepatice, boala veno-ocluzivă a ficatului) insuficiență hepatică fulminantă, invazie locală și afectarea ganglionilor loco-regionali, dar și metastaze cu localizare pulmonară sau peritoneală. Ciroza hepatică, prezentă în forma clasică de carcinom hepatocelular, precum și eventualele complicații ale acesteia (sindromul de hipertensiune portală, encefalopatia hepatică, sindromul hepato-renal, sindromul hepato-pulmonar, peritonita bacteriană spontană) nu se regăsesc în tabloul clinic al hepatocarcinomului fibrolamelar. (5 - 7)

Diagnostic

Examenul clinic al pacientului cu hepatocarcinom fibrolamelar este sărac în informații și nu oferă date concludente pentru diagnosticul pozitiv. Examenul obiectiv este adesea normal sau, în cursul său, se poate palpa o masă abdominală sau se constată hepatomegalie care asociază hepatalgie. (5)

Din punct de vedere al analizelor de laborator, în hepatocarcinomul fibrolamelar sunt considerați markeri ai bolii haptocorina (transcobalamina I), capacitatea de legare a vitaminei B12, neurotensina (conform unor studii, această proteină s-ar putea evidenția ca marker specific de hepatocarcinom fibrolamelar, putând face diferența între acesta și forma clasică de carcinom hepatocelular) și γ-carboxi-protrombina plasmatică. Nivelul seric al AFP (alpha-feto-proteina) este rareori crescut, AFP fiind nespecifică și atingând mai frecvent valori crescute în forma clasică de carcinom hepatocelular. (3, 6)

Mai pot fi crescute următoarele: nivelul seric al HCG (beta gonadotropina corionică umană), aspartat amino-transferaza (AST, ASAT sau GOT - glutamat-oxaloacetat-transaminaza), alanin-amino-transferaza (ALT, ALAT sau GPT – glutamat-piruvat-transaminaza), antigenul carcinoembrionar (ACE), fosfataza alcalină și fibrinogenul seric. (5)

O utilitate mai mare în diagnosticul paraclinic al hepatocarcinomului fibrolamelar revine investigațiilor imagistice. Se practică radiografia, ecografia abdominală (ultrasonografia), tomografia computerizată (TC sau computer-tomograf, CT) și/sau rezonanța magnetică nucleară (RMN). Radiografia evidențiază o masă solitară la nivel hepatic care se poate însoți de o cicatrice cu aceeași localizare. Ecografia abdominală identifică o masă de ecogenitate heterogenă cu dispunere hepatică, bine definită. În tomografia cu contrast de fază, hepatocarcinomul fibrolamelar are aspectul unei mase hepatice bine definite, cu contur lobulat, heterogenă, iar în tomografia fără contrast de fază, prezintă o cicatrice stelată dispusă central și hipoatenuare cu calcificări sau poate indica necroză fără hemoragie intratumorală. În faza arterială portală, se descrie hiperatenuare pe seama vascularizației bogate a stromei tumorale, înconjurate de benzi fibrotice slab perfuzate sau zone de necroză, iar în faza portală venoasă se poate descrie și hipoatenuare a semnalului.

Rezonanța magnetică nucleară ghidează diagnosticul diferențial al acestei afecțiuni, fiind utilă în diferențierea hepatocarcinomului fibrolamelar de alte patologii hepatice. Explorarea RMN cu Gadolinium ca substanță de contrast identifică fenomen de wash-out (hipercaptare arterială, hipocaptare sau izocaptare în faza venoasă portală). Tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET-CT) și utilizare de fluoro-dezoxi-glucoză (FDG, analog al glucozei) ca trasor marcat cu un radio-izotop al fluorului (18F) ar putea fi o investigație utilă în diferențierea hepatocarcinomului fibrolamelar de o afecțiune benignă care nu captează FDG, cum este hiperplazia nodulară focală. Se mai pot utiliza radiografia abdominală simplă și angiografia, dar nu oferă suficiente date pentru a ghida diagnosticul pozitiv. (5)

Diagnosticul de certitudine este, însă, cel histopatologic, în ajutorul căruia se practică biopsia hepatică (biopsia cu ac fin sau, câteodată, biopsia cu ac gros). Totuși, biopsia hepatică este recomandată numai în acele cazuri în care diagnosticul de certitudine este absolut necesar, când aspectul imagistic nu este elucidant și nu se poate aplica sancțiunea chirurgicală a masei tumorale identificate. Macroscopic, formațiunile tumorale de hepatocarcinom fibrolamelar sunt voluminoase, de culoare galbenă, bogat vascularizate, bine deliminate și prezintă arii de necroză. Parenchimul hepatic adiacent tumorii este normal. Majoritatea tumorilor evidențiază o cicatrice stelată dispusă central și țesut fibros proeminent. Microscopia optică relevă celulele tumorale poligonale sau fusiforme, cu citoplasmă intens eozinofilă (ca urmare a numeroaselor mitocondrii), nuclei proeminenți dispuși în cordoane, și sunt înconjurate de fibre de colagen cu dispunere lamelară. Raportul hepatocit normal:celulă tumorală de hepatocarcinom fibrolamelar este de 1:3, iar între celula de hepatocarcinom fibrolamelar și forma clasică de hepatocarcinom raportul este de 1:1, 6. Nu se remarcă prezența cirozei la nivelul parenchimului hepatic, dar se poate pune în evidență un infiltrat inflamator mononuclear și limfocitar. Microscopia electronică pune în evidență numeroasele mitocondrii prezente în celulele tumorale (5).

Imunohistochimia poate evidenția pozitivarea următorilor markeri: parafina hepatocitară 1 (HepPar-1), citokeratina 7 (CK7), antigenul de membrană epitelială (EMA), citokeratina 19 (CK19), molecula de adeziune celulară epitelială (EpCAM), CD133, CD68 și CD44 (CD – cluster de diferențiere celulară), receptorul pentru factorul de creștere epitelial (EGF-R), factorul de creștere și transformare beta (TGFβ, factor profibrotic), arginaza 1, antigenul carcino-embrionar policlonal (p-CAE), glypican-3, citokeratina CAM5. 2, claudina 5, factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2). Hepatocarcinomul fibrolamelar nu exprimă antigen carcino-embrionar monoclonal (m-CAE), alpha fetoproteină (AFP), claudina 3, claudina 4, claudina 7, sinaptofizină sau cromogranină. (5, 6)

Diagnosticul diferențial al hepatocarcinomului fibrolamelar necesită diferențierea acestei patologii de carcinomul hepatocelular (forma clasică de hepatocarcinom), hiperplazia nodulară focală benignă de ficat și adenomul hepatocelular. (7)

Tratament

De-a lungul timpului, au existat mai multe încercări de sancțiune terapeutică în hepatocarcinomul fibrolamelar, dar în scop curativ se practică, atunci când ciroza hepatică este absentă, rezecția chirurgicală a formațiunii tumorale cu asocierea hemi-hepatectomiei sau hepatectomiei extinse. Riscul de recidivă este mare, cel mai probabil ca urmare a faptului că pacienții ajung să fie diagnosticați tardiv, când deja tumora a metastazat. În cazul în care masa tumorală nu poate fi extirpată, se recomandă transplantul hepatic. Transplantul hepatic prezintă drept contraindicație relativă metastazarea ganglionară a tumorii. (5, 7)

Chimioterapia nu a generat rezultate satisfăcătoare în ceea ce privește tratamentul hepatocarcinomului fibrolamelar, încercându-se sancțiuni terapeutice cu interferon alpha-2b, 5-fluoro-uracil, interferon alpha-2b recombinant, cisplatină, sorafenib sau combinații de gemcitabină și oxaliplatină, respectiv 5-fluoro-uracil, oxaliplatină și leucovorină (acid folinic). Există puține studii care să evalueze randamentul radioterapiei, chemoembolizării sau ablației în tratamentul locoregional al hepatocarcinomului fibrolamelar. (1, 3, 5)

Descoperirile recente în ceea ce privește mecanismul molecular al hepatocarcinomului fibrolamelar oferă noi oportunități în ceea ce privește terapia moleculară a acestei afecțiuni, însă nu s-au studiat, până în momomentul de față, agenți anticanceroși în terapia acestei boli.

Concluzii

Hepatocarcinomul fibrolamelar reprezintă o entitate clinică distinctă în raport cu carcinomul hepatocelular, fiind o patologie care continuă să ridice numeroase semne de întrebare în activitatea medicală. Descoperirile de ultimă oră în ceea ce privește fundamentul molecular al acestei tumori maligne oferă perspective noi în ceea ce privește opțiunile terapeutice și speranța de viață a acestor pacienți.