Hemofilia de tip A

Hemofilia este boala congenitala transmisa X-linkat, de natura ereditara.
Cauza bolii este reprezentata de sinteza in cantitate redusa sau cu alterare calitativa a globulinei antihemofilice A sau B. Din punct de vedere epidemiologic se regasesc 120-130 cazuri la 100.000 de nasteri.

Hemofilia de tip A intruneste un procent de 80% din sindroamele hemofilice. Acest tip de boala este de 4-5 ori mai frecventa decat hemofilia tip B.
In etiopatogenia bolii este incriminat un deficit de factor VIII: VIII C care activeaza coagularea propriu-zis; VIII R – WF (Willebrand), iar VIII RA (antigen). Acestea reprezinta doua fractii esentiale: cu greutate moleculara crescuta si cu greutate moleculara mare (factorul VIII C).

Un procent de 60% dintre cazurile de hemofilie de tip A este boala familiala, ereditara, prin mame heterozigote (XnormalXpatologic) exprimand la baieti XpatologicY sau la homozigoti, in mod exceptional.
Un procent de 40% dintre cazurile de hemofilie A apare in urma unei mutatii sau la copii nelegitimi ori cu istoric falsificat.

Valoarea fiziologica a complexului F VIII-FvW consta in cresterea sintezei F VIII, protejandu-l de proteoliza si il concentreaza la locurile de hemostaza activa, mai exact la nivelul leziunilor vasculare. Acest lucru se produce prin legarea factorului FvW de proteinele matricei subendoteliale vasculare si de trombocite.

Rolul principal al F VIII in procesul coagularii este de a accelera rata si ritmul scindarii F X; astfel se activeaza acest ultim factor prin activarea F IX. In cadrul acestei recatii in care intervin mai multe componente, enzima F VIII impreuna cu substratul sunt concentrate pe o suprafata fosfolipidica alaturi de care formeaza un complex dependent de calciu. Separarea F VIII de FvW pentru a se lega de suprafata fosfolipidica se face prin clivajul enzimatic al moleculei F VIII de catre trombina sau de F Xa.

Din punct de vedere patogenic, deficitul de F VIII modifica tromboplastinogeneza endogena, deregleaza conversia protrombinei in trombina determinand formarea fibrinei in cantitate insuficienta.
La pacientii cu hemofilie, odata cu introducerea polymerase chain reaction (PCR) si a studiului ADN-ului cu enzime de restrictie s-au inregistrat progrese in ce priveste studiul mutatiilor in genele care afecteaza sinteza de F VIII. S-a demonstrat ca un procent de 50% dintre mutatiile care produc hemofilie de tip A severa au luat nastere prin inversarea secventei ADN in intronul 22 care determina disjunctia genei F VIII.

Actualmente, mutatiile specifice sunt utilizate in scopul identificarii directe a genelor pentru stabilirea diagnosticului antenatal al hemofiliei si analiza purtatorilor. Analiza acestor mutatii poate fi utila in stabilirea predictiei dezvoltarii probabile a anticorpilor inactivanti ai F VIII sau IX. Exista o heterogenitate mutationala in hemofilia A, astfel explicandu-se diversitatea in severitatea clinica si modul de manifestare al bolii prezente la pacientii cu hemofilie A.

Defectele genetice in hemofilia A constau in inversii comuni, cu pierderea de material cromozomial care intereseaza intronul 22. Se regasesc si defecte mari, precum: deletii, duplicatii, translocatii regasite la 3-5 % dintre cazuri sau defecte mici, cum sunt diferite mutatii responsabile de 75 % dintre cazurile de hemofilie A.

Semne clinice

Din punct de vedere clinic diagnosticul de hemofilie A este rar la nou-nascut. Incidenta crescuta a bolii este in intervalul de varsta 1-5 ani. Un procent cuprins intre 30-40% dintre cazuri este diagnosticat la adult.

Diagnosticul se poate emite si fortuit, in urma unor accidente hemoragice. Astfel, 6% dintre cazuri sunt diagnosticate la nou-nascut, 8% la sugar, 32% in intervalul de viata 1-2 ani si 40% peste varsta de 2 ani. Acestea nu apar la taierea cordonului ombilical deoarece trombelastina tisulara este crescuta, dar apar la circumcizie. La nou-nascut se diagnosticheaza mai usor cand exista antecedente heredo-colaterale de hemofilie.

Caracteristicele hemoragiei instalate:

• este o hemoragie provocata, aparand dupa traumatisme minore;
• prezinta o durata crescuta a sangerarilor exteriorizate;
• au sediu profund, la nivelul unei cavitati, capsule.

Boala are o evolutie cronica, cu perioade de acalmie.
Absenta leziunilor petesiale ajuta la stabilirea diagnosticului diferential cu purpura trombocitopenica imuna, deoarece e afectata hemostaza tisulara.
Tabolul clinic evidentiaza prezenta hematoamelor intramusculare superficial, la nivelul muschilor fesieri, deltoid, pectoral si profund, la nivelul muschilor psoas, retroperitoneal in proportie de 10-15%.

Prognostic functional este negativ atunci cand exista compresiuni ale nervului radial, sciatic, pachete vasculare, organe de simt: ochi, ureche interna cu rasunet functional.

Prezenta hemartrozelor ca manifestare in cadrul hemofiliei determina in evolutia cronica aparitia de anchiloze, in special pozitii vicioase. Un procent de 89% dintre cazuri prezinta hemartroza, fiind afectate: articulatia genunchiului, maleola, coate, pumn, sold. Dintre acestea 50% prezinta o gravitate redusa, 30% sunt de gravitate medie si 20% de gravitate mare.

Dupa locul aparitiei, hemoragiile se clasifica in: hemoragii viscerale, sangerari deschise-plagi in proportie de 50%, hemoragii bucale, contuzii, taiate, epistaxis (la nivelul mucoaselor) ; acestea din urma sunt abundente si au un timp prelungit, putand determina colaps si anemie.
Hemoragiile viscerale cuprind hematuria severa, repetitiva, in proportie de 20%; hemoragii digestive; hemoragii ale organe de simt: ochi, ureche interna; hemoragii cerebrale; postoperator si interventiile medicale sangerande.

Formele clinice de hemofilie de tip A pot fi: forma familiala, ce se regaseste in proportie de 60% si forma sporadica in procent de 40%.

In functie de severitatea deficitului de factor VIII exista mai multe forme de boala:

• Forme severe in mai putin de 1% dintre cazuri;
• Forme medii intr-un procent de 1-4%;
• Forme usoare intr-un procent de 4-25%;
• Forme latente intr-un procent mai mare de 25%.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv

Pentru emiterea diagnosticului de hemofilie de tip A se coreleaza datele clinice si cele paraclinice.
Simptomatologia clinica cuprinde: sangerari exteriorizate, incoercibile, hemoragii profunde (tisulare, cavitare, viscerale) uneori extensive.

Testele de laborator efectuate evidentiaza: timpul de sangerare (TS) normal, timpul de coagulare (TC) crescut prin efectuarea testului in eprubeta, Howell; acestea sunt teste screening. Se evidentiaza de asemenea consumul de protrombina scazut; normal se incadreaza intre 40-50 secunde. PTTK si PTT cresc cand factorul VIII mai mic de 20%. Testul de generare a tromboplastinei este alterat, timpul Quick (TQ), TS, tromboplastina, activarea fibrinolitica fiind normale.
Timpul doi al cascadei coagularii, transformarea protrombinei in trombina sub actiunea tromboplastinei este explorat de timpul Quick (TQ); acesta este normal pt ca se adauga tromboplastina din exterior.
Prima etapa a coagularii, tromboplastinoformarea pe cale intrinseca si extrinseca este explorata de PTT si PTTK.
Teste de corectare a timpului de coagulare (TC) atunci cand evidentiaza plasma proaspata este sugestiv pentru hemofilia cu factor A sau plasma adsorbita, sugestiva pentru hemofilia cu factor B.

Diagnostic diferential

Diagnosticul diferential se face cu: deficit de factori IX, XII; sindroame parahemofilice cu deficit in factori V si VII; purpura trombocitopenica imuna (PTI).

Tratament

Tratamentul pentru hemofilia de tip A consta in prevenirea si combaterea accidentelor hemoragice. In acest scop se face substitutia specifica a factorului deficitar in functie de durata sa de viata; este posibil intreaga viata.

Tratamentul curativ

Tratamentul curativ prevede combaterea accidentelor hemoragice declarate.
Terapia profilactica cuprinde evitarea eforturilor fizice mari.

In scop profilactic sunt prevazute respectarea urmatoarelor contraindicatii:

• manevre medicale sangerande: intra-arteriale, intramusculare, punctia hematoamelor sau hemartrozelor, cauterizarea;
• restrictia chirurgiei ORL, stomatologice (doar cu pregatire speciala);
• evitarea administrarii de aspirina sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ce provoaca sangerari ale mucoasei digestive, in mod special;
• vaccinarile antitetanica, BCG, DTP, polio se fac normal;
• evitarea imobilizarilor prelungite deoarece duc la anchiloze;
• evitarea aparatului gipsat circular;
• limitarea spitalizarii.

Tratamentul substitutiv

Tratamentul substitutiv este esential, cu aprecierea accidentelor hemoragice:

• hemoragii usoare, cand factorul VIII are o valoare de 20%;
• hemoragii medii, cand factorul VIII are o valoare de 30%;
• hemoragii severe, cand factorul VIII are o valoare de 40-50%.
• hemoragii foarte severe, cand factorul VIII are valoarea de 100% si peste.

Daca valoarea timpului de coagulare (TC) depaseste 40 minute, atunci factorul VIII este mai mic 0,1%. Cand valoarea timpului de coagulare este cuprinsa in intervalul 18-40 minute, factorul VIII are procentajul de 1%.

O importanta deosebita se acorda cunoasterii concentratiei de factor VIII a preparatului folosit. Astfel, sangele integral are o concentratie de factor VIII de 5,8 UI/ml; plasma liofilizata are o concentratie de 1UI/ml, iar cee antihemofilica prezinta o concentratie a factorului VIII de 2 UI/ml; crioprecipitatul are 4 UI/ml; fiolele cu globulina antihemofilica umana contin 25-50 UI/ml, iar cea animala - 200 UI/ml.

Este necesar cunoasterea timpului de injumatatire a tratamentului, a carui valoare este de 10-16 ore: 3-4 doze/zi informele severe si 2 doze/12 ore ulterior.
Se stie ca febra creste necesarul de vitamina D.

Prevenirea izoimunizarii se face cu perfuzie intra-venoasa rapida 15-30 minute. Necesarul transfuzabil de 1UI factor VIII/kgc creste cu 2% concentratia de factor VIII: in formele medii – factorul VIII se administreaza in doza 20 UI/kgc necesar.

Controlul sangerarii in cazul hemartrozelor prevede efectuarea a 1-3 transfuzii cu fact VIII; in cazul existentei de hematoame musculare sunt suficienete 1-2 transfuzii; pentru hemoragiile cu compresiune nervoasa se fac 3-6 transfuzii, retroperitoneale- 3-6 transfuzii, retrofaringiene- 3-6 transfuzii, intracraniene- 7-14 transfuzii.

Tratamentul adjuvant

Tratamentul adjuvant prevede efectuarea corticoterapiei prin administrarea de Prednison in doza de 0,5-1 mg/kgc/zi per-oral, timp de 3-4 zile, cand exista hemartroze, hematurie, hemoragii post-extractii dentare.
Se administreaza Acid Eepsilon Aminocaproic in doza de 100-400 mg/kgc/zi, per-oral in cazul hemoragiilor gingivale, epistaxis, hemoragii alveolo-dentare (contraindicat in hematurie).
Se are in vedere evitarea aspirinei, a indometacinului, a novocainei, a morfinei, a papaverinei.

Se face hemostaza locala prin: compresiune, administrarea de Trombina, Gelaspon si punga cu gheata.

Este recomandata interventia chirurgicala, ortopedica, recuperare functionala si gimnastica.

Epistaxisul local se trateaza prin efectuarea de spalaturi cu ser fiziologic si compresiune zece de minute, mesa cu Trombina.
Este contraindicata cauterizarea si tratamentul substitutiv; se foloseste doar in cazuri extreme.

Hemoragia post-extractii se opreste prin: spalarea alveolei, administrarea de Trombina, Gelaspon local, efectuarea a 1-2 trasfuzii cu factor VIII, administrarea de Acid Eepsilon Aminocaproic timp de 10-15 zile (protejeaza cheagul) si corticoterpie cu Prednison pe o perioada de 3-4 zile. Este indicata urmarirea timp de 5-9 zile (zilnic) deoarece exista riscul aparitiei hemoragiilor tardive.

Tratamentul pentru hematurie consta in: repaus, cura de diureza, tratament substitutiv.

In cazul hemartrozei se imobilizeaza pacientul in pozitie fiziologica, se pune gheata la articulatia afectata si se face tratament substitutiv.

Se iau si o serie de masuri psihosociale si fizice: camine 5-10 ani, pregatire scolara si profesionala pentru profesii fara efort fizic; asistenta psihica: limitarea restrictiilor de activitati scolare (adaptate posibilitatilor lor) si extinderea ingrijirilor la domiciliu.

Tratamentul profilactic

Tratamentul profilactic consta in tratament substitutiv la domiciliu 16-32 U/kgc/saptamana in 1-3 doze/saptamana pentru a face calitatea vietii mai buna, pentru evitarea accidentelor hemoragice repetitive, sechelelor functionale.
Acest tratament prevede o serie de riscuri: izoimunizarea, costuri crescute in cazurile severe cu factor VIII mai mic de 1% cu frecventa de 3-4 accidente hemoragice/luna.
De retinut este ca sfatul genetic constituie masura radicala.

Mortalitatea provocata de hemofilia de tip A este prezenta intr-un procent de 3%.

Functionalitatea influenteaza prognosticul:

• invalidanta in artropatia cronica hemofilica ce duce la anchiloza;
• musculara: invalidare motorie;
• senzitiva: surditate, cecitate;
• hemiplegie, epilepsie.

Complicatiile asociate cu hemofilia de tip A pot fi:

• compresiune mecanica ce determina paralizii, fracturi pe os patologic;
• iatrogene – HIV, VHB, VHC, anticorpi anti-factor VIII circulanti (10-20%), posttransfuzionale.