Glucagonomul

Glucagonomul este o tumoră neuroendocrină funcțională a pancreasului ce secretă cantități mari de glucagon. Această tumoră determină apariția unui sindrom caracterizat de dermatită, anemie, intoleranță la glucoză sau diabet, scădere în greutate, tromboembolism și simptome neuropsihiatrice [1], [3].

Frecvență

De obicei glucagonomul apare la pacienții cu vârstă cuprinsă între 45 și 70 de ani, reprezentând 1% din totalul tumorilor neuroendocrine [1], [4]. Prevalența este mai mică de 1 la 1.000.000, iar incidența în populația generală este de 1 la 20.000.000, ceea ce este probabil o subestimare, din cauza lipsei relative a specificității simptomelor [4], [3].

Prognostic

Metastazele hepatice, descoperite în 50% din cazuri la diagnostic, reprezintă o situație în care prognosticul este rezervat. Doar 20% dintre pacienți pot fi vindecați cu ajutorul chirurgiei. Dacă tumora se află doar la nivelul pancreasului, iar excizia ei se face cu succes, rata de supraviețuire la 5 ani este de 85% [4], [5]. De asemenea, hiperglicemia constantă afectează metabolismul și favorizează leziuni tisulare [5].

Cauze

Glucagonomul își are originea în celulele stem endodermale și se formează din celulele alfa ale insulelor pancreasului [6]. Cauza apariției tumorii este necunoscută, dar în anumite situații pot contribui factorii genetici. Un istoric familial de neoplazie endocrină multiplă de tip I reprezintă un factor de risc [5].

Semne și simptome

Glucagonomul este recunoscut clinic printr-un sindrom compus din:

• eritem migrator necrolitic
• intoleranță la glucoză
• scădere în greutate-între 5-15 kg
• anemie
• diaree
• tromboză-în special tromboză venoasă profundă [1], [4].

Erupția caracteristică apare de obicei sub forma unui eritem anular în zonele intertriginoase și periorificiale, în special inghinal sau fesier, dar și la nivelul mâinilor, picioarelor, antebrațelor sau în regiunea pubiană. Zona cu eritem devine apoi reliefată și se formează bule, care după ce se sparg lasă loc unor regiuni erodate sau se pot suprainfecta bacterian și devin pustule [1], [4]. Leziunile sunt adesea confluente, evoluează pe o durată de 1-2 săptămâni și sunt intens pruriginoase și dureroase. Vindecarea lor are loc cu hiperpigmentare [4]. Apariția unei erupții similare la pacienții care primesc terapie cu glucagon sugerează o legătură între hiperglucagonemie și această reacție adversă dermatologică [1].

Printre leziunile mucocutanate se numără:

• glosita atrofică (inflamația limbii cu pierderea structurii normale a papilelor)
• cheilita comisurală (inflamație a comisurii bucale)
• stomatita (inflamație a mucoasei din interiorul gurii)
• balanopostita (inflamație a penisului și prepuțului)
• vulvovaginita
• distrofie a unghiilor sau a părului [4].

Precum alte neoplasme ale celulelor insulare pancreatice, glucagonomul poate să producă numeroși hormoni și să determine apariția unor manifestări clinice în consecință. Pe locul doi după glucagon, ca frecvență a secreției, se află insulina. Alți hormoni produși pot fi:

• ACTH
• polipeptidul pancreatic
• PTH
• gastrină
• serotonină
• VIP (polipeptid intestinal vasoactiv)
• MSH (hormon stimulator al melanocitelor) [4].

Există cazuri raportate în literatură în care glucagonomul se prezintă ca insuficiență cardiacă acută sau cardiomiopatie dilatativă, afecțiuni ce se remit după normalizarea nivelului de glucagon circulant.
Mai puțin recunoscute sunt fenomenele paraneoplazice asociate secreției de peptid glucagonlike 1 și 2 (GLP-1, GLP-2), ce cuprind hipoglicemie cu hiperinsulinemie, constipație, anomalii structurale ale intestinului subțire [4].

Unii pacienți prezintă simptome neuropsihiatrice precum:

• depresie
• insomnie
• nervozitate
• migrenă
• parestezie
• dezorientare
• bradilalie
• letargie
• demență [4].

Diagnostic

Diagnosticul se confirmă prin evidențierea unui nivel crescut de glucagon în plasmă. În 90% din cazuri acest nivel depășește 1000 pg/mL (valoarea normală: <150 pg/mL), la 7% din pacienți valoarea este între 500-1000 pg/mL, iar 3% au glucagonul <500 pg/mL. O tendință de scădere a valorilor identificate la diagnostic s-a observat în ultimul deceniu.
Un element specific observat la analizele de laborator îl reprezintă hipoaminoacidemia, depistată la 26-100% din pacienți.

Alte afecțiuni sau situații care produc un nivel crescut de glucagon plasmatic includ:

• ciroza hepatică
• cetoacidoza diabetică
• boala celiacă
• insuficiența renală
• pancreatita acută
• postul prelungit
• hiperglucagonemia familială
• tratamentul cu danazol

Cu excepția cirozei, aceste patologii nu cresc nivelul de glucagon peste 500 pg/mL.

Eritemul migrator necrolitic nu este patognomonic pentru glucagonom, el putând să apară și în:

• boli mieloproliferative
• infecții cu virusul hepatitic B
• malnutriție
• sindromul de intestin scurt
• boli inflamatorii intestinale
• deficit de zinc [1].

Alte analize de laborator importante:

• glucoza serică a jeun/test de toleranță la glucoză
• hematocrit, hemoglobină
• în caz de NEM1: insulina, glucagonul, prolactina, calciul și VIP seric
• concentrațiile serice de aminoacizi, zinc, acizi grași esențiali-pentru a depista posibile deficite nutriționale cauzate de excesul de glucagon
• transaminaze serice, bilirubinemia, fosfataza alcalină-pentru a detecta metastazele hepatice[4].

Nivelul de cromogranină A poate fi crescut [3].

Pentru a distinge tumorile benigne clinic de cele maligne se folosește cuantificarea ARNm al proteinei hTERT (reverstranscriptaza telomerazei umane) [7].

Diagnostic diferențial

Este destul de greu de stabilit un diagnostic diferențial corect, ținând cont de simptomele slab definite. Eritemul migrator necrolitic poate fi adesea confundat cu eczema, psoriazisul sau cu dermatita de contact. Alte diagnostice de luat în considerare în cazul suspiciunii de glucagonom sunt:

• acrodermatita enteropatică
• bacteriemia
• ciroză hepatică
• tumoră neuroendocrină non funcțională
• diabet zaharat de tip I sau II [4].

Două patologii noi care cauzează hiperglucagonemie și pot mima glucagonomul au fost descrise în literatură. Boala Mahvash este cauzată de o mutație homozigotă P86S a receptorului pentru glucagon. Se asociază cu dezvoltarea hiperplaziei celulelor alfa, hiperglucagonemie și cu tumori neuroectodermale primitive. A doua afecțiune numită adenomatoza celulelor producătoare de glucagon poate mima clinic sindromul din glucagonom. Caracteristică este prezența de insule hiperplazice pozitive la colorația pentru glucagon [1].

Histopatologie

Glucagonomul este de obicei unic și are de cele mai multe ori o dimensiune mare la momentul diagnosticului (5-10 cm). Între 50-80% din tumori apar la coada pancreasului, în timp ce 50-82% din pacienți prezintă metastaze, frecvent la nivelul ficatului [1].

Aproximativ 80% dintre glucagonoame sunt carcinoame, iar restul adenoame. În afară de coada pancreasului pot exista și alte localizări ale tumorii, prezentate în ordinea frecvenței:

• corpul pancreasului
• capul pancreasului
• focare pancreatice multiple
• foarte rar gastric sau duodenal [4].

Tumora are aspectul unei mase solide, bine delimitată de parenchimul înconjurător, încapsulată și cu o rețea vasculară bine dezvoltată. Uneori celulele sunt organizate în cuiburi și coloane, având o reacție intens pozitivă pentru glucagon la imunohistochimie. S-a observat o afinitate mare pentru betacelulină, o proteină din familia factorilor de creștere epidermală. Microscopia electronică arată granule secretorii și un reticul endoplasmic rugos extins [4].

Biopsiile tegumentare din regiunile cu eritem necrolitic migrator arată infiltrație limfocitară în derm, iar în epiderm există diskeratoză focală (keratinizarea celulelor Malpighi din epidermul profund) și limfocite. Ulterior se pot găsi neutrofile și eozinofile în derm, în timp ce epidermal apare parakeratoză difuză (keratinizare imperfectă a celulelor), acantoză (hiperplazie difuză a stratului spinos), pierderea stratului granular și necroza straturilor superficiale [4].

Imagistica

Pentru a localiza tumora se folosesc angiografia, scanarea CT sau IRM. Angiografia selectivă a trunchiului celiac permite depistarea tumorii de origine, dar și a metastazelor hepatice. Alte metode de identificare a glucagonomului sunt scintigrafia cu metaiodobenzilguanidină (MIBG) și scintigrafia cu analogi de somatostatină [4], [8].

Tratament

• în caz de leziuni unice sau multiple la nivelul pancreasului: enucleere/pancreaticoduodenectomie/pancreatectomie distală (în funcție de localizare)
• în caz de leziuni metastatice: rezecție/ablație prin radiofrecvență/crioablație [9].
• pentru leziuni nerezecabile: chimioterapie (streptozocină și doxorubicină/streptozocină și 5-fluorouracil) [4].
• cateterizarea arterei hepatice cu administrare de doxorubicină, cisplatină și mitomicină C pentru ca prin necroză să se reducă masa tumorală

În plus, este necesară administrarea de octreotid înainte, în timpul, și după terapia locoregională pentru a opri efectele datorate eliberării masive de glucagon [4].

• terapii noi pentru tumorile avansate: sunitinib (inhibitor de tirozin kinază) și everolimus (inhibitor mTOR), care inhibă creșterea celulară și angiogeneza tumorală [4].
• pentru eritemul necrolitic migrator: antibiotice, zinc și corticosteroizi [8].
• analogii cu durată lungă de acțiune ai somatostatinei, precum octreotid și lanreotid ameliorează erupția caracteristică la două treimi din pacienți. De asemenea ei dau creștere în greutate, ameliorează diareea, au efect analgezic, dar de obicei nu îmbunătățesc intoleranța la glucoză [1].
• nutriție parenterală cu suplimentare cu aminoacizi și zic pentru a contracara efectele catabolice ale glucagonului [8].

Concluzie

Glucagonomul este o tumoră rară a pancreasului, diagnosticată adesea în momentul în care există deja metastaze hepatice. Tratamentul și monitorizarea pacienților cu această patologie sunt complexe, fiind necesară colaborarea între medicii din diverse specialități (endocrinologi, chirurgi, neurologi, dermatologi, medici nutriționiști).