Glioblastom

Glioblastomul este o tumoră intracraniană malignă. Tumorile intracraniene maligne sunt de două tipuri: primare (75%) dezvoltate din țesut nervos, meninge, resturi embrionare, glande endocrine și plexuri coroide și secundare (25%) sau metastaze cerebrale. Glioblastomul aparține tumorilor primare, fiind cea mai frecventă și cu cel mai mare grad de malignitate tumoră glială. Senatorul Ted Kennedy a decedat din cauza unui glioblastom.

Glioblastomul aparține clasei glioamelor, un grup heterogen de neoplasme dezvoltate din celulele gliale, cu localizări diferite în cadrul sistemului nervos central, cu grade diferite de invazivitate și cu răspuns diferit la tratament. Din totalul tumorilor cerebrale diagnosticate, aproximativ 60% sunt glioame. Vârsta medie de apariție a glioamelor este 62 de ani, cu toate că pot apare la orice vârstă, sexul masculin fiind mai afectat.

Cu excepția glioblastomului, din caregoria glioamelor mai fac parte și: astrocitomul anaplazic, gliosarcomul, gliomatosis cerebri, oligodendrogliomul anaplazic, oligoastrocitomul anaplazic și ependimomul anaplazic.

Glioblastoamele sunt de două tipuri: multiform și cu celule gigante. Tumora se localizează în principal la nivelul emisferelor cerebrale, însă în cazuri mai rare se poate localiza la nivelul trunchiului cerebral sau al măduvei spinării (la populația pediatrică). Tratamentul glioblastoamelor este în principiu paleativ, incluzând chirurgia, radioterapia și chimioterapia.

Rata supraviețuirii este invers proporțională cu vârsta pacienților, media de supraviețuire a pacienților la care s-au aplicat toate metodele de tratament existente la momentul actual (rezecție chirurgicală a tumorii, radioterapie și chimioterapie) fiind de 12 luni de la intervenția chirurgicală, un procent foarte mic supraviețuind între 2 și 5 ani de la intervenție. Prognosticul pacienților cu glioblastom secundar este mai bun, însă rata de supraviețuire la 5 ani este foarte redusă.

Glioblastomul multiform

Poate fi primar sau secundar.

Glioblastomul multiform primar este cel mai frecvent și apare în general la adulții peste 50 de ani. Se manifestă în general de novo, fără existența în antecedente a unei leziuni precursoare preexistente, prezentând un istoric scurt al simptomatologiei, în general mai mic de 3 luni.

Glioblastomul multiform secundar apare în general la pacienții tineri, sub 45 de ani fiind derivat din leziuni cu un grad mai redus de malignitate precum astrocitomul de grad II și astrocitomul anaplazic de grad III. Timpul de progresie de la o tumoră cu grad redus de malignitate la glioblastomul cu grad ridicat de malignitate este extrem de variabil, între 1 an și 10 ani, media fiind de 4-5 ani.

Glioblastomul multiform este cea mai frecventă tumoră cerebrală, constituind 10-15% din toate tumorile cerebrale și 50-60% din totalitatea tumorilor cerebrale gliale. Are o incidență crescută în America de Nord și țările dezvoltate și este localizat predominant în substanța albă a emisferelor cerebrale. Cel mai frecvent este localizat supratentorial (deasupra cortului cerebelului), glioblastomul multiform infratentorial fiind rar și apărând prin diseminarea subarahnoidiană a unui glioblastom multiform supratentorial.

Factori genetici

60-90% dintre glioblastoamele multiforme prezintă mutații la nivelul brațului lung al cromozomului 10 (10q), fiind o mutație relativ specifică pentru acest tip tumoral, întrucât apare foarte rar în cazul altor tumori cerebrale. Această mutație este asociată și cu o supraviețuire extrem de redusă.

Mutația genei p53, o genă supresoare tumorală este mutația principală identificată în cazul astrocitoamelor, fiind asociată cu glioblastomul multiform secundar.

Mutația EGFR (receptorului factorului de creștere al epidermului) care este implicat în proliferarea celulară este asociată cu glioblastoamele primare, apărând în 40-50% din cazuri.

Amplificația sau supraexprimarea genei MDM2 apare la 10-15% din pacienți, fiind asociată cu un prognostic negativ.

Mutația genei PTEN care codifică o tirozin fosfatază, genă localizată pe banda 23 a brațului lung al cromozomului 10 determină amplificarea semnalizării intracelulare și blocarea procesului de supresie tumorală realizat de gena p53, favorizând multiplicarea necontrolată a celulelor. Mutația apare la 30% din glioblastoame, mai frecvent la glioblastoamele multiforme primare.

Etiologie

Factorii de risc pentru apariția glioblastoamelor multiforme sunt: sindromul Li- Fraumeni, neurofibromatoza, astmul, bolile autoimune, expunerea la pesticide, cauciuc sintetic și formaldehidă și radiațiile ionizante.

Etiologia glioblastoamelor este necunoscută în majoritatea cauzelor, doar 5% dintre glioame fiind de cauză familială. Asociate cu neurofibromatoza, sindromul Turcot și sindromul Li-Fraumeni sunt doar 1% dintre glioame.

Deși expunerea îndelungată la radiațiile emise de telefoanele mobile a fost considerată mult timp o cauză a tumorilor cerebrale, studiile nu au ajuns la niciun rezultat, deși se consideră că utilizarea mai mult de o oră pe zi a telefoanelor mobile constituie un factor de risc semnificativ în apariția tumorilor cerebrale. În unele țări Europene s-au impus norme pentru limitarea utilizării telefoanelor mobile de către copii.

Anatomopatologie

Din punct de vedere macroscopic, glioblastomul multiform este o tumoră slab delimitată, de culoare cenușie care poate prezenta o arie de necroză centrală care poate ajunge să ocupe chiar și 80% din tumoră. Chistele tumorale conțin lichid tulbure care rezultă din lichefierea țesutului necrotic tumoral. Se observă și focare de hemoragie intratumorală.

Microscopic se constată prezența celulelor polimorfe cu atipii nucleare și activitate mitotică crescută, asociindu-se arii de tromboză vasculară și proliferare microvasculară asociate cu necroză intravasculară.

Simptomatologie

În general istoricul simptomatologiei unui pacient cu o astfel de tumoră este mai scurt de trei luni, evoluția fiind rapidă, mult mai rapidă în cazul glioblastoamelor primare. Cel mai frecvent simptom este deficitul neurologic progresiv, manifestat cel mai frecvent prin pareză însă cel mai comun simptom raportat de către pacienți este cefaleea. Cefaleea poate varia ca intensitate și caracter, fiind în general mai severă dimineața la trezire. Uneori, singurele anomalii observabile sunt alterarea personalității, schimbările frecvente de dispoziție, scăderea capacității de concentrare, alterarea memoriei de scurtă durată și afazia.

În fazele avansate, odată cu creșterea în volum a tumorii apare sindromul de hipertensiune intracraniană manifestată prin: vărsături bruște, explozive, neprecedate de senzație de greață, cefalee pulsatilă, de intensitate foarte mare, ameliorată de vărsături, tulburări de vedere și edem papilar (constatat la examenul fundului de ochi).

Examen clinic

Se pun în evidență semnele neurologice de focar precum parezele unor nervi cranieni, alterarea stării de conștiență, crizele epileptice focale și deficitele motorii la nivelul membrelor (pareza). Crizele epileptice apar la 20% dintre pacienții cu glioblastoame supratentoriale.

Teste paraclinice

Examenul de laborator poate fi normal sau cu mici modificări, neexistând aspecte sugestive pentru diagnostic.

Esențiale pentru diagnosticul tuturor tumorilor cerebrale, nu numai al glioblastoamelor sunt testele imagistice.

Pe computer-tomografie glioblastoamele apar ca mase tumorale de formă neregulată, hipodense, delimitată de o zonă periferică de aspect inelar care captează contrastul. Sunt înconjurate de o zonă de edem cerebral.

Investigația imagistică de elecție este rezonanța magnetică nucleara fără substană de contrast. Aceste leziuni prezintă hipersemnal în T1 și hiposemnal în T2, fiind înconjurate de edem. Hiposemnalul din zona centrală a tumorii este sugestiv pentru necroza tumorală, iar inelul care înconjoară zona de necroză conține celule neoplazice dense cu vase de sânge de neoformație care captează substanța de contrast.

Zonele care captează substanța de contrast corespund ariilor cu vascularizație și celularitate crescută.

Spectroscopia prin rezonanță magnetică este standardul curent de investigație pentru pacienții cu glioame cu grad înalt de malignitate aducând informații și despre statusul metabolic al tumorii și al țesutului cerebral înconjurător. Metaboliții studiați pentru glioblastoame sunt: N-acetilaspartat, colină, creatinină, lactat și lipide.

N-acetilaspartatul este un indicator pentru integritatea neuronală, fiind scăzut în glioame, comparativ cu țesutul cerebral normal. Colina este un indicator al creșterii turn-overului membranar fiind crescut în regiunile cu hipercelularitate malignă.

Electroencefalograma este nespecifică, putând evidenția focare epileptogene în zona tumorii.

Puncția lombară este în general o procedură contraindicată în cazul suspiciunii unei tumori cerebrale datorită posibilității de herniere transtentorială din cauza hipertensiunii intracraniene. Însă poate fi necesară în cazul în care se face diagnosticul diferențial cu limfoamele, însă, în cazul glioblastoamelor, analiza lichidului cefalorahidian nu evidențiază aspecte specifice.

Stadializarea tumorii

Stadializarea corectă și completă a glioblastoamelor nu este posibilă înrucât aceste tumori nu au marginile clar definite, având un grad foarte mare de invazivitate locală și răspândire la nivelul substanței albe compacte. La nivelul corpului calos diseminarea se face cel mai frecvent prin genunchiul sau prin corpul acestuia, cu afectarea bilaterală a lobilor frontali, a spectul computertomografic fiind de gliom în fluture. Diseminarea la nivelul spleniumului corpului calos determină afectarea bilaterală a lobilor parietali.

În cazul diseminării la nivelul pedunculilor cerebrali, va fi afectat trunchiul cerebral în timp ce prin diseminarea la nivelul capsulei interne vor fi afectate fibrele piramidale determinând deficit motor total sau parțial la nivelul membrelor.

Diseminarea prin fasciculul uncinat determină afectarea simultană a lobului frontal și temporal, gliomul putând disemina și la nivel talamic, prin LCR sau, mai rar, la nivel sistemic determinând metastaze în alte organe din afara sistemului nervos central.

Diferențele dintre glioblastomul multiform primar și cel secundar

Glioblastomul multiform primar afectează în general pacienții vârstnici, cel mai frecvent de sex masculin, peste 55 de ani având un istoric clinic scurt, mai mic de 3 luni cu manifestări de novo (debutează brusc, fără o afectare cerebrală anterioară). Pacientul nu are antecedente histopatologice evidente preexistente și nici aspecte imagistice patologice în antecedente.

Glioblastomul multiform secundar afectează în genera pacienți tineri, sub 45 de ani care au antecedente histopatologice de astrocitom difuz de grad II sau astrocitom anaplazic, timpul în care se poate transforma un astrocitom difuz de grad II în glioblastom variind între 1 an și 10 ani.

Diagnosticul diferențial al glioblastomului multiform se face cu gliomul cu grad scăzut de malignitate, cavernomul cerebral, limfomul, metastaza cerebrală, abcesul cerebral, toxoplasmoza și necroza de iradiere.

Glioblastomul cu celule gigante

Este o variantă histologică a glioblastomului multiform, fiind constituit din celule gigante multinucleare susținute de o rețea abundentă de reticulină. Este asociat cu mutația genei TP53. Reprezintă mai puțin de 1% din toate tumorile cerebrale și 5% dintre glioblastoame. Apare în general la pacienți de sex masculin cu o vârstă medie de 42 de ani.

Se dezvoltă în general de novo, la un pacient fără antecedente histopatologice și imagistice de leziune cerebrală, având un istoric clinic scurt și o simptomatologie similară cu cea a glioblastomului multiform.

Imagistic se evidențiază o tumoră localizată subcortical cel mai frecvent la nivelul lobilor temporal și parietal și este obligatoriu realizarea diagnosticului diferențial cu metastaza cerebrală, întrucât poate mima acest aspect la RMN și CT.

Din punct de vedere genetic a fost asociat cu mutația genelor Tumor Protein 53 (TP53) care este prezentă în 75-90% din cazuri și cu mutația PTEN (Phosphatase and tensin homolog) în 33% din cazuri. Prognosticul este foarte prost.

Tratament

Nu există în prezent tratament curativ pentru glioblastom. Rata mortalității este foarte crescută cu toate că toți pacienții sunt supuși neurochirurgiei, radioterapiei și chimioterapiei.

Tratamentul standard constă în rezecția chirurgicală cât mai completă a tumorii, asociată cu radioterapie și chimioterapie adjuvantă cu temozolomid. Pentru pacienții peste 70 de ani poate fi necesară o terapie mai blândă deoarece aceștia pot avea contraindicații pentru intervenția chirurgicală, apelându-se doar la chimioterapie și radioterapie. Radioterapia este o formă de tratament obligatorie pentru toți pacienții cu glioblastom, aceasta fiind singura metodă de tratament care a crescut semnificativ rata de supraviețuire în studiile clinice, demonstrându-se că asocierea chimioterapiei cu radioterapia a crescut rata supraviețuirii cu 4 luni, comparativ cu neurochirurgia neasociată cu celelalte 2 forme de tratament.

Media de supraviețuire în urma terapiei standard este 6, 9 luni depinzând și de vârsta pacientului și de comorbidități.

Citostaticele folosite în cadrul chimioterapiei adjuvante sunt temozolomid, carmustin, cisplatin, erlotinib și gefitinib.

Terapia medicamentoasă care se adaugă chimioterapiei și radioterapiei are un scop strict simptomatic, constând în prevenirea crizelor epileptice prin utilizarea anticonvulsivantelor (cel mai frecvent carbamazepină și fenitoină).

Edemul cerebral este tratat cu corticosteroizi și manitol.

Evoluție și prognostic

După intervenția chirurgicală pacientul va fi supus timp de 24 de ore unui tratament antibiotic, la 3 zile post-intervenție refăcându-se testele imagistice pentru a se evidenția gradul de excizie chirurgicală a tumorii. Postoperator va fi menținut tratamentul cu anticonvulsivante, iar doza de steroizi va fi redusă gradat.

Rata de mortalitate a procedurii neurochirurgicale este 1-2%, 40% dintre pacienți prezentând deficite neurologice postoperator, 30% neprezentând îmbunătățirea postoperatorie a stării neurologice, în timp ce pentru 25% din pacienți deficitele neurologice sunt atenuate postoperator.

Glioblastoamele sunt printre cele mai agresive tumori maligne. Un studiu clinic realizat pe 279 de pacienți cu glioblastom evidențiază faptul că doar 5 pacienți au supraviețuit mai mult de 3 ani în urma tratamentului agresiv.

Supraviețuirea pacienților depinde de mai mulți parametri precum vârsta tânără, indexul Karnofsky crescut (determină capacitatea pacienților cu neoplazie de a-și îndeplini activitățile zilnice) fiind direct proporțională cu gradul de rezecabilitate chirurgicală a tumorii.

Pentru viitor se preconizează apariția terapiei genice prin manipularea genetică a genelor mutante responsabile de apariția glioblastoamelor. Momentan este extrem de importantă introducerea pacienților în studii randomizate pentru a se putea găsi cea mai eficientă metodă terapeutică de creștere a supraviețuirii.