Gangliozidoza generalizată GM1 - cauze, simptome şi metode de diagnosticare

Gangliozidoza GM1 reprezintă o tulburare autozomală recesivă cauzată de un deficit enzimatic (deficiență a beta-galactozidazei) care determină acumularea de substrat nemetabolizat (gangliozidă GM1, oligozaharide sau sulfat de keratan de mucopolizaharidă) în lizozomii de la nivelul viscerelor, miocardului sau de la nivelul sistemului nervos central. Gangliozidoza distruge treptat celulele nervoase din creier și din măduva spinării, degenerarea cerebrală fiind severă.

În funcție de vârsta la care apare, gangliozidoza generalizată GM1 se clasifică în:

• gangliozidoză infantilă, apărută în copilărie (în primele șase luni) și evidentă la naștere;
• gangliozidoză juvenilă (sau tardivă infantilă), apărută după primele șase luni de viață, de obicei între 1 și 3 ani;
• gangliozidoză adultă, ce apare între 3 și 30 de ani.

Prevalența acestei afecțiuni nu este pe deplin cunoscută, însă este estimat că la nivel global există aproximativ un caz la fiecare 100.000-200.000 de nașteri. O rată mult mai mare, de aproximativ 1 caz la fiecare 3.700 de nașteri a fost raportată în Malta. (1) (2) (3) (5) (6)

Gangliozidoza generalizată GM1 reprezintă o tulburare genetică, fiind astfel necesar ca ambii părinți să fie purtători ai genei alterate, pentru a exista riscuri asociate sarcinilor. Conform studiilor, există o șansă de 25% ca un copil provenit dintr-o familie în care ambii părinți sunt purtători ai genei să fie afectați de această tulburare. Atunci când unul dintre copii este diagnosticat cu gangliozidoză infantilă, copiii rezultați din celelalte sarcini sunt predispuși riscului de a dezvolta aceeași formă a bolii, deoarece este imposibil ca un set de părinți să aibă copii cu forme diferite de gangliozidoză. (3) (7)

Semne și simptome

În forma infantilă de gangliozidoză GM1, simptomele sunt evidente după luna a șasea. Dezvoltarea sugarilor este mult încetinită, regresele de dezvoltare motrică și intelectuală fiind evidente încă de la naștere. Odată cu progresul bolii vor apărea și alte simptome, precum lipsa de coordonare, apetit scăzut, organomegalia progresivă (ficatul și splina vor fi organele care vor crește în dimensiuni), hipotonie, prezența unui punct roșu pe maculă, crize convulsive, deteriorarea vederii și a auzului. În anumite cazuri, persoanele afectate prezintă trăsături corporale grosiere și anomalii scheletice. Prognosticul este nefavorabil, majoritatea copiilor depistați cu gangliozidoză infantilă pierzându-și viața în primii doi ani de la naștere. Pneumonia și insuficiența cardiopulmonară sunt principalele complicații care apar și care provoacă decesul. (1) (2) (3) (4)

În gangliozidoza juvenilă, simptomele nu sunt la fel de agresive, iar progresul bolii este mai lent. Simptomele pot să apară oricând în timpul copilăriei, însă de regulă debutul este consemnat în primele 18 luni de viață. Lipsa de coordonare, convulsiile și slăbiciunea musculară reprezintă simptomele comune primului și celui de al doilea tip de gangliozidoză. Copilul cu gangliozidoză juvenilă nu prezintă caracteristici faciale distincte, deteriorare mintală și nici nu își va pierde vederea. Persoanele care suferă de forma juvenilă a bolii au o speranță de viață mai mare, de aproximativ 10-20 de ani. (2) (3) (4)

Gangliozidoza adultă se manifestă total diferit de primele două forme, prognosticul fiind mult mai favorabil. Tulburarea este lentă, simptomele principale fiind slăbiciunea musculară la nivelul membrelor inferioare, distonie, rigiditate, anomalii vertebrale și de mers, tulburări de vorbire, dar și o demența progresivă. În ceea ce privește speranța de viață, aceasta este variabilă. (2) (3) (4)

Diagnostic

Diagnosticarea gangliozidozei generalizate GM1 se face prin testarea genetică moleculară sau prin analiza biochimică a activității enzimei beta-galactozidazei. Premergător realizării acestor analize se va recurge la analiza limfocitelor vacuolate și a oligozaharidelor din urină. Medicul va solicita aceste teste în situația în care va suspecta diagnosticul. Medicul poate suspecta diagnosticul în urma unui examen fizic, dacă există caracteristici corporale distincte sau pe baza antecedentelor familiale. Examinarea fizică este esențială în diagnosticarea condițiilor medicale genetice, deoarece trăsăturile distincte ale feței sunt adesea modificate în cadrul acestor afecțiuni. (4) (6) (8)

Diagnostic diferențial

Mucopolizaharidoza reprezintă un grup de tulburări ce pot apărea din cauza deficienței uneia dintre enzimele lizozomale necesare în procesul de degradare al mucopolizaharidelor. Insuficiența intelectuală severă reprezintă principalul simptom și apare în cadrul sindromului Hurler (mucopolizaharidoza I), al sindromului Sanfilippo (mucopolizaharidoza III) sau în forma severă a sindromului Hunter (mucopolizaharidoza II).

Persoanele cu sindrom Hurler pot să se confrunte cu apnee de somn, pierderi de auz, întârzieri de dezvoltare fizică, deformări, anomalii ale valvei cardiace, sindrom de tunel carpian, hernie ombilicală sau inghinală, infecții ale căilor respiratorii superioare sau ale urechii, hidrocefalie, stenoză. De asemenea, aceștia pot avea o constituție fizică diferită, fiind mici de statură, însă având capul, buzele, obrajii, limba și nasul mare. Multe dintre simptomele acestei afecțiuni sunt prezente și la persoanele care suferă de gangliozidoză, motiv pentru care diagnosticarea poate să devină dificilă. (11) (12)

Sfingolipidoza reprezintă un grup de tulburări moștenite ale metabolismului lipidic și se caracterizează printr-un deficit al unor enzime necesare în procesul de degradare al sfingolipidelor. Simptomele comune sunt întârzierea mintală și cea a dezvoltării motorii. Copii care se nasc cu o formă de sfingolipidoză vor suferi infecții pulmonare repetate, din cauza unor inflamații existente la nivelul epiglotei sau al laringelui. Boala Gaucher este încadrată în grupul tulburărilor de metabolism lipidic și se manifestă mult mai puțin agresiv decât gangliozidoza. Speranța de viață a pacienților cu boala Gaucher este una normală, la momentul actual existând tratamente eficiente împotriva acestei grave tulburări metabolice. (13) (14)

Tratament

La momentul actual nu există niciun tratament eficient împotriva gangliozidozei generalizate GM1. Transplantul de măduvă s-a dovedit ineficient, în urma acestei proceduri nefiind raportate beneficii pe termen lung. Au existat două cercetări în urma cărora au fost raportate beneficii terapeutice, doar una dintre cercetări fiind efectuată asupra omului. Mai exact, un studiu realizat și publicat în anul 2017 de către cercetători italieni a evidențiat rezultate pozitive la doi pacienți diagnosticați cu gangliozidoză juvenilă și un altul diagnosticat cu gangliozidoză adultă care au urmat un tratament de lungă durată cu miglustat, un medicament utilizat de regulă în tratarea bolii Gaucher. Tratamentele simptomatice sunt disponibile, însă acestea nu modifică cursul clinic al bolii. (9) (10)