Fibroza pulmonară

Fibroza pulmonară este o afecțiune cunoscută și sub denumirea de pneumopatie interstițială difuză fibrozantă, caracterizată prin înlocuirea patologică a interstițiului pulmonar cu un țesut conjunctiv, sclerozant, secundar depunerii la nivel interstițial și alveolar a unor componente celulare inflamatorii. Fibroza pulmonară este o afecțiune mutilantă, care determină în stadiile avansate de evoluție, apariția sindromului de insuficiență respiratorie.

Plămânii (plămânul drept și plămânul stâng) sunt două organe aflate în componența aparatului respirator, implicate în desfășurarea procesului de respirație. La nivel pulmonar se desfășoară schimbul gazelor alveolare. Plămânii prezintă dimensiuni varabile în funcție de gen și vârsta individului (prezentând în medie 25 cm în plan vertical, 10 cm în pln transversal și 15 cm în plan sagital), cu o greutate de aproximativ 90 grame la copil și 1200 grame la adult, de consistență moale, elastică, spongioasă și sunt localizați în interiorul cavității toracice, fiind înveliți de pleură. Culoarea plămânilor variază și ea în funcție de vârstă și statusul individului: imediat după naștere, la nou-născuții sănătoși, plămânii au culoare roz-roșiatică, în caz de deces intrauterin, culoarea plămânilor este cenușie-albicioasă, iar la persoanele adulte plămânii prezintă culoare cenușie. [4], [7], [11]

Epidemiologie

Fibroza pulmonară reprezintă aproximativ jumătate din totalul pneumopatiilor interstițiale. Incidența maximă a acestei afecțiuni se află între 50 și 60 de ani.
Boala este mult mai frecvent întâlnită în rândul persoanelor de sex masculin, raportul de afectare dintre bărbați și femei fiind de 2 la 1.

Studiile au arătat că în fiecare an, din 100 000 de bărbați, 10,7 sunt diagnosticați cu fibroză pulmonară. Totodată din 100 000 de femei, anual sunt depistate 7, 4 cazuri noi de fibroză pulmonară. [1], [2], [17]

Cauze și factori de risc

Agetul etiologic principal care a determinat apariția procesului de fibroză la nivelul interstițiului pulmonar nu este pe deplin cunoscut. Au fost descriși anumiți factori de risc care sunt implicați în apariția și dezvoltarea leziunilor pulmonare fibrozante. Dintre aceștia amintim:

• fumatul;
• ereditatea;
• inflamațiile acute sau cronice ale căilor respiratorii;
• anumite infecții virale: infecția cu virus influenza A, virus Epstein-Barr, virusul HIV, infecția cu herpes 6, infecția cu virusul hepatic C;
• bolile respiratorii profesionale: silicoza, azbestoza, sideroza, pneumopatii prin hipersensibilizare (plămân de fermier, boala crescătorilor de ciuperci, boala crescătorilor de păsări, alveolita de climatizor etc.);
• colagenozele (sindromul Sjogren, poliartrita reumatoidă, deramto-polimiozita, boala mixtă a țesutului conjunctiv);
• administrarea excesivă a unor substanțe medicamentase: agenți alkilanți (Ciclofosfamidă), Metotrexat, Bleomicină, Nitrozuree, Amiodaronă, Nitrofurantoin;
• factorii de mediu (poluarea atmosferică, locuința insalubră, noxele profesionale etc.);
• radiațiile ionizante - persoanele diagnosticate în antecedente cu diferite afecțiuni neoplazice, supuse tratamentului radioterapic, prezintă risc crescut de a dezvolta fibroză pulmonară. [5], [8], [12], [16]

Patogenie

În timpul inspirului, factorul etiologic pătrunde la nivelul căilor respiratorii prin cavitatea bucală. De aici migrează în plămân, unde se localizează la nivel interstițial și determină apariția unor leziuni la nivelul țesutului alveolar. Aceasta determină apariția edemului (interstițial sau alveolar) și în timp, alterarea structurilor tisulare cu necroză și descuamare. În urma acestui proces, pe suprafața pereților alveolari se formează o membrană hialină care determină apariția deficitului de surfactant și colaps alveolar.

În cazurile de fibroză pulmonară transmise pe cale ereditară, se produce alterarea homeostaziei matricei conjunctivale aflată în componența interstițiului pulmonar, prin acumularea celulelor mezenchimale la nivel interstițial. Aceasta determină perturabrea procesului de sinteză a colagenului, cu elaborarea unor cantități crescute de colagen.

Anomaliile care apar în structura interstițiului pulmonar duc la alterarea funcției respiratorii pulmonare. Astfel pot apărea:

• sindromul restrictiv pur, secundar restricției ventilatorii; reducerea distensiei pulmonare, obstrucția spațiilor alveolare și lipsa de surfactant la nivel alveolar determină alterarea elasticității pulmonare și instalarea sindromului restrictiv pur;
• hipoxemie de efort, prin reducerea transferului de gaze la nivelul membranei alveolo-capilare; reducerea transportului gazelor la nivel alveolo-capilar duce la apariția hipoxemiei, iar mai apoi a hipercapniei; acestea determină instalarea hipertensiunii pulmonare și a cordului pulmonar cronic;
• hiperventilație de repaus - procesele de remaniere apărute la nivelul structurii pulmonare determină stimularea căilor nervoase proprioceptive, cu apariția hiperventilației în repaus.

Toate aceste mecanisme se soldează cu afectarea structurii bronhiilor în urma căreia apare sindromul de obstrucție bronșică. [1], [2], [17]

Morfopatologie

La examenul macroscopic (cu ochiul liber) pot fi observate anumite aspecte în funcție de stadiul de evoluție al bolii, astfel:

• în cazul bolii aflate în stadii inițiale de evoluție, la nivelul țesutului pulmonar pot fi observate focare de densificare tisulară, acestea fiind localizate în mod special în regiunea superioară și inferioară a plămânilor;
• în cazul bolii aflate în stadii avansate de evoluție, modificările structurale tisulare se întind pe toată suprafața pulmonară; la nivelul țesutului pulmonar poate fi observat procesul de fibroză difuză retractilă și un număr crescut de dilatații chistice; suprafața plămânului este neregulată, nodulară, iar la nivelul pleurei poate fi observată prezența unor aderențe fibroase. Toate acestea creează aspectul de plămân în fagure.

La examenul microscopic se poate observa îngroșarea pereților alveolari și apariția leziunilor structurale, care variază în funcție de evoluția procesului patologic:

• în stadiile incipiente de evoluție a bolii, poate fi observată apariția edemului la nivelul septurilor interalveolare și intraalveolar, cu scăderea numărului de eritrocite și macrofage;
• în stadiile avansate de evoluție a bolii, se produce infiltrarea inflamatorie a septurilor alveolare cu numeroase celule prevăzute cu un singur nucleu (reticulocite, histiocite, eozinofile, limfocite, fibroblaști); totodată are loc elaborarea unei rețele fibroase de reticulină; exudatul aflat la nivel alveolar devine fibros și determină apariția unor membrane hialine care sunt supuse unui proces de reorganizare conjunctivă având drept rezultat îngroșarea septurilor alveolare.

Pe parcursul evoluției bolii, la nivelul septurilor interalveolare și a țesutului peribronhiolar se dezvoltă un proces de fibroză colagenă difuză interstițială care determină apariția obstrucției alveolare. Astfel, se produce înlocuirea epiteliului alveolar cu un epiteliu turtit, cubic sau cilindric, alcătuit din celule mucosecretorii.

Pe lângă apariția procesului de fibroză a interstițiului pulmonar are loc dilatarea pereților bronhiolelor și hiperplazia țesutului muscular. [1], [2], [3]

Semne și simptome

În stadiile incipiente, fibroza pulmonară este asimptomatică. Debutul bolii este insidos, manifestările clinice făcându-și apariția treptat pe parcursul evoluției bolii. Tabloul clinic al bolii devine complet într-o perioadă cuprinsă între 6 luni și câțiva ani.

Simptomele generale ale bolii sunt prezente în mai puțin de 50% din cazurile de fibroză pulmonară. Bolnavii pot prezenta:

• astenie;
• fatigabilitate;
• scădere ponderală până la cașexie;
• dispnee, inițial apărută la efort iar mai apoi și în repaus;
• tuse neproductivă;
• dureri musculare (mialgii);
  dureri articulare (artralgii);
• dureri toracice;
• subfebrilitate.

La examinarea clinică a bolnavului cu fibroză pulmonară aflată în stadii incipiente, medicul poate decela prezența wheezingului expirator, a degetelor hipocratice (semn clinic cunoscut sub termenul medical de hipocratism digital, prezent în aproximativ 50% din cazurile de boală) și a ralurilor pulmonare crepitante percepute bilateral, la bazele pulmonare.

La examinarea clinică a bolnavului aflat în stadii avansate de boală, acesta este palid, anxios, tahicardic, poate prezenta extremități cianotice și semne clinice de hipertensiune pulmonară (cianoză periorală, tahicardie, edeme periferice, accentuarea zgomotului cardiac II, galop presistolic sau protodiastolic, hipocratism digital, prezența semnului Harzer - perceperea unor pulsații localizate dedesuptul apendicelui xifoid, datorate hipertrofiei ventriculului drept) și disfuncție ventriculară dreaptă (turgescență jugulară, hepatomegalie, reflux hepato-jugular, edeme periferice, ascită). [5], [8], [13], [16], [17], [18]

Diagnostic

Diagnosticul de fibroză pulmonară se pune în urma efectuării următoarelor:

• anamnezei complete (simptomele bolnavului, antecedente familiale - dacă un membru al familiei este cunoscut cu o astfel de boală, antecedente personale patologice - dacă persoana în cauză se cunoaște cu anumite boli profesionale, boli de colagen, afecțiuni neoplazice care au necesitat urmarea tratamentului radioterapic, comportamente - dacă persoana fumează sau a fumat în antecedente, condițiile de viață și muncă - locul unde locuiește persoana, locuință insalubră, mediu poluat, locul de muncă - praf, noxe profesionale, pulberi etc.);
• examenului obiectiv realizat de către medicul de specialitate (în cadrul căruia sunt decelate prezența semnelor clinice ale bolii - raluri crepitante bazal bilateral, hipocratism digital, wheezing expirator, cianoză, extremități reci, palide; semne ale hipertensiunii pulmonare și a disfuncției cordului drept);
• investigațiilor paraclinice (radiografia pulmonară, scintigrafia pulmonară, testele funcționale respiratorii, tomografia computerizată).

Confirmarea diagnosticului de fibroză pulmonară se realizează în urma efectuării examenului histopatologic al fragmentelor de țesut obținute prin biopsie pulmonară.

Diagnosticul diferențial al fibrozei pulmonare trebuie efectuat cu:

• bronșita cronică;
• astmul bronșic;
• insuficiența cardiacă;
• hemosideroza pulmonară idiopatică;
• tuberculoza miliară;
• microlitioza alveolară;
• proteinoza alveolară;
• limfangita carcinomatoasă;
• plămânul mitral;
• infiltrația leucemică;
• pneumonia bacteriană;
• pneumonia virală;
• pneumonia cronică de aspirație;
• pneumonia interstițială limfoidă;
• pneumonia interstițială limfocitară;
• pneumonita radică;
• edemul pulmonar cardiogen;
• edemul pulmonar neurogen;
• edemul pulmonar recurent;
• azbestoza;
• silicoza;
• sarcoidoza;
• histoplasmoza;
• histiocitoza X (granulomul eozinofilic);
• limfangioleiomiomatoza;
• neoplasmul pulmonar (carcinomul bronhoalveolar);
• toxicitatea pulmonară apărută în urma ingestiei de droguri;
• hemoragia intraalveolară recurentă etc. [6], [9], [14], [16], [17], [19]
  

Investigații paraclinice

Radiografia pulmonară efectuată în stadiile incipiente ale bolii este normală. În formele subacute de boală pe radiografia pulmonară poate fi observată prezența unei imagini specifice bronhopneumoniei, cu multiple opacități neregulate, localitate bazal, bilateral, uneori confluente. În stadiile avansate, radiografia poate indica o imagine pulmonară cu aspect reticulo-nodular la baze, zone cu aspect de fibroză chistică asemănătoare fagurelui de miere, lărgirea cavității medastinale, ascensionarea diafragmului și dilatarea căilor aeriene inferioare. Imaginea radiografică specifică fibrozei pulmonare este apariția unor opacități reticulare difuze în regiunea inferioară și periferică a plămânilor.

Testele funcționale respiratorii pot indica prezența sindromului restrictiv cu scăderea capacității de difuziune a monoxidului de carbon și creșterea raportului VEMS/CV. Determinarea gazelor sangvine poate indica prezența hipoxemiei la nivel arterial și scăderea presiunii dioxidului de carbon la nivelul sângelui arterial.

Scintigrafia pulmonară efectuată în urma injectării substanței de contrast (Galiu67) prezintă hiperfixare difuză la nivelul parenchimului pulmonar.

Tomografia computerizată (CT) a toracelui oferă informații precise cu privire la localizarea și aspectul leziunilor pulmonare. CT poate indica prezența în spațiul subpleural a unei opacități reticulare difuze, neregulate; îngroșarea septurilor interlobulare și a liniilor intralobulare (aspect asemănător fagurelui de miere) și apariția bronșiectaziei.

Analizele generale ale sângelui

• în cazul bolii aflate în stadii avansate, cu hipoxemie arterială severă, hemoleucograma poate indica prezența poliglobuliei (creșterea tuturor liniilor celulare sangvine – a eritrocitelor, leucocitelor și a trombocitelor);
• examinarea biochimică a sângelui poate indica prezența sindromului inflamator prin creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) și a proteinei Creactive (PCR);
• electroforeza proteinelor indică creșterea valorilor gammaglobulinelor (hipergammaglobulinemie);
• imunoelectroforeza poate indica creșterea IgA, IgG și IgM în cazul persoanelor cu inflamație alveolară prezentă.

Determinarea anticorpilor antinucleari și a factorului reumatoid
În cazul persoanelor dignosticate în antecedente cu o anumită boală de colagen, poate fi identificată creșterea factorului reumatoid sau a anticorpilor antinucleari.

Teste imunologice - în anumite cazuri de fibroză pulmonară poate fi identificată prezența crioglobulinelor sau a complexelor imune circulante în serul bolnavului.

Puncția bronhioalveolară și examenul citologic al lichidului de lavaj poate indica prezența unui număr crescut de eozinofile și neutrofile.

Examenul histopatologic efectuat în urma biopsiei pulmonare poate indica prezența elementelor macroscopice și microscopice de fibroză pulmonară și alveolită. [6], [9], [14], [17]

Tratament

Bolnavilor cu fibroză pulmonară le sunt impuse anumite măsuri igieno-dietetice care pot ameliora simptomatologia și pot întârzia procesul de evoluție al bolii. Acestea sunt:

• renunțarea la fumat;
• evitarea expunerii la fumul de țigară sau la alte gaze poluante din mediul înconjurător;
• întreruperea activității profesionale în cazul persoanelor care lucrează în mediu toxic, în spații cu umiditate crescută, praf, pulberi de metale grele;
• evitarea infecțiilor repetate de căi respiratorii superioare; în cazul infecțiilor repetate se recomandă vaccinare;
• bolnavilor aflați în stadii avansate ale bolii li se recomandă restricție alimentară hidrosalină pentru a preveni apariția edemelor;
• se recomandă evitarea efectuării efortului fizic intens petru a evita agravarea tabloului clinic în cazul bolnavilor cu hipertensiune pulmonară și a celor cu cord pulmonar cronic;
• se recomandă respectarea orelor de odihnă și alimentație echilibrate pentru a menține o stare generală cât mai bună și pentru a evita scăderea marcantă în greutate (cașexia);
• în caz de apariție a pneumoniei se indică administrarea de antibiotice;
• în cazul bolnavilor aflați în stadii avansate de boală, cu sindrom restrictiv sever, este necesară administrarea oxigenoterapiei;
• în cazul bolnavilor supraponderali se recomandă scăderea în greutate.

Fibroza pulmonară nu beneficiază de tratament etiologic deoarece factorul cauzator care a declanșate dezvoltarea procesului patologic este necunoscut. Bolnavii cu fibroză pulmonară pot beneficia astfel doar de tratament patogenic, de încetinire a evoluției bolii. Dintre medicamentele utilizate cel mai frecvent în practica medicală amintim: corticosteroizii (Prednison în doză de 20-40 mg/zi), medicamentele citotoxice (Azatioprina 1-2 mg/zi, Ciclofosfamida 1-2 mg/zi) și D-Penicilamina, medicament antibiotic care are capacitatea de a împiedica acumularea de colagen la nivel interstițial. Durata tratamentului patogenic este de 1 an. În această perioadă, la fiecare 3 luni se efectuează radiografia pulmonară și testele funcționale pentru aprecierea răspunsului clinic și pentru monitorizarea evoluției bolii sub tratament. În funcție de răspunsul obținut la tratamentul administrat, dozele se reduc. În absența răspunsului clinic în urma medicamentelor administrate se recomandă întreruperea tratamentului. Studiile au demonstrat faptul că, în urma administrării acestui tip de tratament, în aproximativ 20-30% din cazuri s-a înregistrat întreruperea evoluției bolii.

Alte tipuri de medicamente administrate bolnavilor cu fibroză pulmonară sunt următoarele:

• inhibitorii de tirozinkinază sunt o clasă de medicamente care acționează prin reducerea proliferării de țesut patologiccare determină apariția leziunilor fibrotice la nivel pulmonar; cel mai utilizat inhibitor tirozinkinazic în cadrul fibrozei pulmonare este Nintedanib;
• agenții antifibrotici reprezintă o altă clasă de medicamente care întrerup proliferarea celulară de fibroblaști, împiedicând astfel depunerea lor la nivelul interstițiului pulmonar și dezvoltarea procesului de fibroză; cel mai frecvent utilizat agent antifibrotic în cadrul fibrozei pulmonare este Pirfenidone.

Transplantul pulmonar este indicat bolnavilor aflați în stadii evolutive teminale, cu vârsta sub 55 de ani, fără coexistența altor afecțiuni cronice (boli cardiace, hepatice, boli hematologice etc. ), rezultatele obținute fiind încurajatoare.

Tratamentul simptomatic este util pentru ameliorarea tabloului clinic.

• pentru diminuarea inflamației se pot administra medicamente antiinflamatoare (Aspirină, Ibuprofen);
• pentru reducerea secrețiilor existente la nivelul căilor respiratorii se pot administra medicamente mucolitice (Acetilcisteină, Erdosteină). [6], [10], [15], [16], [17], [20], [21]

Evoluție și prognostic

Majoritatea bolnavilor cu fibroză pulmonară se prezintă la medic în stadii moderate sau avansate de evoluție. Rata de supraviețuire a bolnavilor cu fibroză pulmonară din momentul depistării bolii este de maxim 3 ani.
Prognosticul bolii este rezervat și depinde foarte mult de următoarele elemente:

• momentul diagnosticării;
• prezența simptomelor bolii în momentul depistării (prezența dispneei severe, a tusei și a scăderii ponderale în momentul diagnosticării se asociază unui prognostic nefavorabil);
• vârsta bolnavului (vârstele înaintate se asociază unui prognostic nefavorabil);
• supraadăugarea unor procese supurative se asociază unui prognostic prost;
• instalarea hipertensiunii pulmonare și a cordului pulmonar cronic, cu apariția manifestărilor clinice specifice (tahicardie, turgescență jugulară, edeme periferice, hepatomegalie, amețeli, sincopă, cianoză, extremități palide etc.).

Bolnavii cu fibroză pulmonară sunt mult mai predispuși la a dezvolta cancer pulmonar decât celelalte persoane. Principalele complicații ale fibrozei pulmonare sunt hipertensiunea pulmonară și cordul pulmonar cronic.
Complicațiile care apar în cadrul fibrozei pulmonre grăbesc evoluție spre exitus a stării de boală și determină apariția decesului. Acestea sunt:

• insuficiența respiratorie;
• insuficiența cardiacă;
• infecțiile respiratorii (pneumonia);
• infarctul miocardic;
• embolia pulmonară. [8], [11], [17], [18]