Febra mediteraniana familiala

Febra mediteraniana familiala cunoscuta si drept boala armeana sau poliserozita recurenta este o boala genetica recesiva asociata cu mutatii ale genei care codeaza proteina cunoscuta drept pirina sau marenostrina. Manifestarile clinice ale bolii cuprind episoade recurente scurte de peritonita, pleurita si artrita, de obicei acompaniate de febra. Boala apare la membrii unei familiii si este mai frecventa la persoanele cu stramosi mediteranieni decit la alte etnii.

Este o boala inflamatorie ereditara care afecteaza grupuri de populatii originare din jurul Marii Mediteraniene. Este prezenta mai ales la armeni, greci, evreii Ashkenazi si Sephardi, arabi si turci.

Debutul bolii este intre 5-15 ani. Atacurile nu sunt regulate, iar frecventa variaza. Se mentin 24-72 de ore o data la 2-6 saptamini. Severitatea si frecventa tind sa scada in timpul sarcinii si la cei cu amiloidoza. Remisiunea spontana poate dura citiva ani.
Febra pina la 40 de grade, alaturi de peritonita este principala manifestare. Durerea abdominala apare la 95% dintre pacienti si variaza ca intensitate la fiecare atac. Se asociaza cu zgomote intestinale, aparare musculara si sensibilitate la palpare, neputind fi diferentiata de abdomenul acut chirurgical.

Alte manifestari cuprind pleurezia acuta, artrita genunchiului, gleznei si soldului, eruptii similare erizipelului pe picioare si tumefiere scrotala. Complicatia de durata cea mai importanta este insuficienta renala cronica prin depozitarea de amiloid in rinichi. Amiloidul poate fi depozitat si in intestin, ficat, splina, inima, testicule si tiroida. Boala determina avort spontan.

Profilactic se administreaza colchicina. Aceasta amelioreaza la 85% dintre cazuri boala renala. Colchicina este folosita in faza prodromala inainte de a se instala simptomele initiale. Utilizarea pe scara larga a colchicinei profilactic a condus la redcerea dramatica a incidentei amiloidozei si a insuficientei renale. Colchicina nu creste riscul de infertilitate si avorturi la paciente, daca este administrata in sarcina, nu este teratogena. Lipsa de raspuns la terapia cu colchicina este determinata de aderenta slaba a pacientilor la terapie. Alte variante terapeutice in cazul lipsei raspunsului la colchicina sunt prazosinul, infliximabul si thalidomida. Opioizii sunt necesari pentru a ameliora durerea dar trebuie folositi cu prodenta pentru a evita dependenta.

Patogenie si cauze

Mutatiile genei implicate par a cauza boala in majoritatea cazurilor. Gena produce o proteina numita pirina sau marenostrina (cuvinte derivate de la asocierea bolii cu febra si respectiv mostenirea maritima mediteraniana a pacientilor) .
Proteina este exprimata mai ales in neutrofile. Functia sa exacta este necunoscuta, dar poate actiona ca un inhibitor al factorului chemotactic (C5a) sau poate asupra IL-8. Persoanele cu niveluri normale ale proteinei pot dezactiva factorul tinta atunci cind este produs ca raspuns la un stimul inflamator. Acesti pacienti prezinta activitate a factorului chemotactic si episoade de inflamatie acompaniata de febra in peritoneu, pleura si articulatii. Aceste episoade inflamatorii conduc la productie excesiva a proteinei amiloid A cu depozitarea secundara in rinichi.

Semne si simptome

Caracteristica principala a febrei mediteraniene este paroxismul, debutul clasic fara avertizare, desi unii pacienti pot detecta simptome premonitorii. Paroxismele dureaza 48-96 de ore cu virf de intensitate in primele 12 ore. Urmeaza un platou cu rezolutie, mai lent decit debutul simptomelor.

Febra:
Temperatura creste rapid pina la 38-40 de grade. Poate precede alte simptome. In atacurile usoare febra poate fi singura manifestare.

Simptome peritoneale:
Toti pacientii experimenteaza episoade peritoneale. Pacientii dezvolta durere abdominala care progreseaza la peritonita, similara abdomenului chirurgical. Acesti pacienti prezinta simptome similare apendicitei sau colecistitei si sufera apendicectomii si colecistectomii datorita nerecunoasterii episoadelor abdominale. Simptomele pot mima colica renala. In multe cazuri pacientii dezvolta constipatie in timpul atacului si diaree dupa acesta. Chiar si in atacurile recurente adeziunile sunt rare.

Simptome pericardice si pleurale:
Frecventa atacurilor pericardice si pleurale variaza in cadrul grupurilor etnice, cu 25-80% pacienti raportind episoade pleuritice. Pleureziile apar ocazional. Pericardita se poate dezvolta, dar tamponada si pericardita constrictiva sunt rare.

Simptome sinoviale:
Rata simptomelor sinoviale variaza de la 25-75%. Episoadele pot indica guta in debutul acut si intensitate. Genunchii, gleznele si incheieturile miinilor sunt afectate cel mai adesea. Artrita este similara spondiloartropatiilor seronegative. Articulatiile sunt calde, tumefiate si eritematoase. Articulatiile sunt normale intre atacuri, iar distructia permanenta este neobisnuita. Simptomele artritice tind sa se mentina cu citeva zile mai mult fata de cele abdominale. Artrita poate fi singura manifestare. Boala trebuie considerate la pacientii cu istoric familial de febra mediteraniana familiala sau care traiesc in zone endemice.

Simptome cutanate:
Peste 50% dintre pacienti prezinta eruptii similare erizipelului pe extremitatile inferioare, mai ales sub genunchi. Eruptiile si febra pot fi singurele manifestari ale bolii.

Simptome musculare:
Acestea cuprind mialgie severa pentru 3-6 saptamini. aceste episoade nu raspund la terapia cu colchicina. Simptomele sunt acompaniate de fibromialgie.

Amiloidoza:
Amiloidoza este de obicei asimptomatica, cu hipertensiune raportata la 35% dintre pacienti.
La un pacient dintrun grup etnic suspect, progresia tipica este proteinurie urmata de sindrom nefrotic si inevitabil deces prin insuficienta renala. O treime dintre acesti pacienti dezvolta tromboza renala. Sindromul nefrotic este raportat la pacienti de 14 ani virsta. in ciuda frecventei si extinderii depozitelor de amiloid renal, depozitele in alte organe sunt rar raportate si reduse semnificativ.
Supravietuirea prelungita prin terapia cu colchicina, dializa si transplant renal permite si aparitia altor manifestari ale amiloidozei. Unii pacienti prezinta manifestari intestinale care conduc la malabsorbtie si deces. Unii pacienti sufera de amiloidoza renala fara sa fi avut atacuri ale bolii in antecedente.

Alte manifestari cuprind:
-episoade de boala inflamatorie pelvina la femei
-inflamatia tunicii vaginalis testis la barbati
-cresterea frecventei purpurei Henoch-Schonlein, a poliarteritei nodosa, bolii Behcet.

Evolutia bolii:
Inainte de instituirea tratamentului cu colchicina, mortalitatea prin sindrom nefrotic la acesti pacienti era universala la virsta de 50 de ani. Boala este frecventa la evreii ashkenazi si americani, evreii Sephardic (descendentii evreilor spanioli), poporul turc, arab. Numerosi pacienti necesita apendicectomii datorita severitatii episoadelor de peritonita care pareau a indica apendicita. Aproximativ 5% dintre pacienti dezvolta artrita cronica care conduce la artrita destructiva a soldului sau genunchilor si poate necesita reinlocuirea articulatiilor. 10% dintre pacientii cu artrita cronica dezvolta spondiloartropatie seronegativa. O treime dintre pacienti sunt infertili, iar 30% dintre sarcini evolueaza cu avorturi spontane.

Diagnostic si tratament

Studii de la borator:
-rezultatele testelor de singe de rutina sunt nespecifice
-nivelul reactantilor de faza acuta (fibrinogenul, amiloidul A, proteina C reactiva) este ridicat
-rata de sedimentare a eritrocitelor este ridicata
- leuzocitoza este prezenta in timpul atacului si revine la normal intre atacuri
-proteinuria si hematuria ridica suspiciunea asupra amiloidozei
-fluidul sinovial este inflamator, cu celularitate peste 100. 000 celule/microL
-astazi este disponibila si testarea genetica pentru acesti pacienti.
Examen histologic: se observa infiltrarea masiva cu amiloid in vasele de singe si endoteliul membranei de baza a glomerulilor. In mucoasa rectala amiloidul este descoperit linga vasele de singe.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: reumatismul acut, apendicita, guta, boala Lyme, nefrolitiaza, pericardita, pleurodinia, lupus eritematos sistemic, febra familiala hibernian.

Tratament

Atacurile sunt autolimitante si necesita analgezie si antiinflamatorii nesteroidiene. Colchicina, un agent folosit mai ales in guta, scade frecventa atacurilor. Modul in care aceasta blocheaza atacurile este inca necunoscut. Acest agent, care nu este lipsit de efecte adverse: durere abdominala si musculara, amelioreaza semnificativ calitatea vietii pacientilor. Dezvoltarea amiloidozei este intirziata de colchicina.
Interferonul este studiat ca modalitate terapeutica. Unele studii indica incetarea colchicinei in timpul sarcinii.

Colchicina este eficienta in prevenirea atacurilor de febra mediteraniana familiala si previne dezvoltarea amiloidozei. Aceasta se administreaza zilnic la pacientii cu risc de a dezvolta amiloidoza. Unii pacienti care dezvolta intoleranta la lactoza raspund la dieta fara lactoza. La pacientii care nu raspund la colchicina, folosirea interferonului alfa, a agentilor de blocare a factorului tumoral de necroza-etanercept si antagonistilor receptorului IL-1-anakira pot fi eficienti. Interferonul alfa a fost folosit intermitent ca terapie si profilaxie cu rezultate variate.

Colchicina stabilizeaza proteinuria la pacientii cu nefropatie amiloidica. Boala renala se poate remite la pacientii cu nivel creatininic mic si tratati cu colchicina. Hemodializa poate fi folosita pentru pacientii care dezvolta insuficienta renala. Dializa peritoneala tinde sa creasca numarul de atacuri abdominale. Pacientii care prezinta episoade recurente de mialgie si durere severa necesita tratament cu prednison pentru 6 saptamini. Pacientii cu durere musculara de effort a membrelor inferioare raspund la repaus.
Pacientii care dezvolta spondiloartropatie seronegativa sunt tratati cu antiinflamatorii nesteroidiene.

Terapia chirurgicala:
Inainte de terapia cu colchicina, transplantul renal era efectuat la pacientii cu boala renala avansata prin amiloidoza. Astazi insuficienta renala se dezvolta doar la pacientii care nu colaboreaza la terapie sau care nu tolereaza dozele adecvate de colchicina.