Excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Excesul de androgeni sau hiperandrogenismul este cea mai frecventa tulburare endocrina la femeile de varsta reproductiva.

Caracterizat de producerea in exces de androgeni de catre glandele suprarenale, ovare sau tesut adipos, excesul androgenic poate rezulta si prin sensibilitatea crescuta periferica la androgenii circulanti. Excesul de androgeni afecteaza diferite tesuturi si organe, determinand conditii clinice variind de la acnee la hirsutism pana la adevarata virilizare.

Sursele de androgeni la femei

Sursele de androgen la femei sunt glandele endocrine: suprarenalele si ovarele si tesutul periferic precum cel adipos si pielea. Ficatul si intestinul joaca un rol minor in productia de androgeni, mai ales in conversia periferica a testosteronului la forma sa cea mai activa dihidrotestosteronul.

Glandele endocrine secreta 5 androgeni prin mecanisme similare:

• dihidroepiandrosteronul sulfat - DHEAS
• dihidroepiandrosteronul - DHEA
• androstendionul
• testosteronul
• androstendiolul.

Testosteronul este singurul androgen cu activitate androgenica directa, in timp ce restul sunt toti precursori ai testosteronului.

Ovarele sub controlul hormonului luteinizant produc 50% din testosteronul total, ridicandu-se la 75% la mijlocului ciclului. Ovarele secreta si 50% din androstendionul total si cantitati mici de DHEA. Testosteronul este folosit ca marker al secretiei androgenice ovariene, totusi suprarenalele prin conversie periferica a androstendionului la testosteron contribuie de asemenea la testosteronul total.

Glandele suprarenale produc toata cantitatea de DHEAS si 80% din DHEA. Glandele suprarenale secreta si 50% din androstendion si 25% din nivelul circulant de testosteron. DHEAS si 11-androstendion nu sunt secretate de catre ovare si astfel sunt folosite ca markeri ai secretiei androgenice suprarenale. Secretia lor depinde de ACTH, prolactina si estrogen.

Pielea, grasimea si sistemul urogenital sunt locuri periferice importante ale productiei de androgeni. Androstendionul si intr-un anume grad DHEA sunt convertite la testosteron in piele.
DHT este un hormon intracrin care este produs, actioneaza si este metabolizat in tesuturile tinta. DHT este produs prin actiunea enzimelor 5-reductaza la testosteron, androstendion si DHEA. Doua forme diferite ale enzimei 5-reductaza exista: tipul 1 este gasit mai ales in piele si ficat si tipul 2 este gasit mai ales in sistemul urogenital.

In unitatea pilosebacee si tesuturile periferice, DHT este metabolizat mai departe la 3-alfa androstendiol.

Mecanismul actiunii androgenilor

In tesuturile tinta androgenii intra in citoplasma celulelor prin difuziune simpla prin membrana. Odata inauntru, se leaga si activeaza receptorul androgenic. Complexul receptor-androgen se ataseaza de un loc specific in AND si stimuleaza producerea de ARN mesager care va stimula productia de enzime si proteine necesare pentru a afecta actiunea androgenilor.

Efectele androgenilor

Androgenii induc masculinitatea si sunt responsabili de formarea organelor genitale masculine la fetus. Absenta lor sau absenta receptorilor testosteronului determina fenotip feminin in ciuda kariotipului 46 XY. Sunt responsabili de dezvoltarea organelor secundare sexuale si a ductelor seminale, veziculelor seminale si prostatei. Femeile postnatale nu sunt atat de sensibile precum fetusul la androgeni, acestia inducand cresterea parului sexual, alopecie temporara, acnee, cresterea clitorisului, productie de sebum si ingrosarea vocii.

Excesul de androgeni afecteaza mai ales unitatea pilosebacee si sistemul reproductiv:
Unitatea pilosebacee secreta sebum si formeaza firul de par. Exista doua tipuri de fire de par: lanugo si terminal. Parul fin al fetusului si al adultilor este vallus sau lanugo. Aceste fire sunt fine, scurte si nepigmentate. Firele groase si pigmentate sunt denumite fire terminale. Acestea sunt cele pubice, axilare, sternale si faciale sensibile la androgeni. Prevalenta lor depinde mai ales de genetica. Pe masura ce nivelul androgenilor creste mai mult vellus din zonele sensibile la androgeni este transformat in fire terminale. Rezulta hirsutismul. Androgenii prelungesc faza de crestere a parului si promoveaza conversia lui din vellus in terminal. Hirsutismul afecteaza 80% dintre femeile cu hiperandrogenism. Productia de sebum de catre unitatea pilosebacee este de asemenea crescuta de catre androgeni.

Leziunile unitatii pilosebacee sunt denumite acnee. Acneea poate fi agravata sau initiata de cresterea androgenilor pe masura ce creste productia de sebum iar foliculul pilos este blocat de keratinizare. Bacteria Propionibacterium acnes prolifereaza hidrolizand trigliceridele din sebum la glicerol si acizi grasi care sunt inflamatori. Se va dezvolta o leziune inflamatorie.

Stadiile progresive ale leziunilor de acnee sunt urmatoarele:
Leziuni noninflamatorii:

• comedoame deschise (puncte albe)
• comedoame inchise (puncte negre).

Leziuni inflamatorii:

• papule
• pustule
• noduli.

In sindromul ovarelor polichistice, cauza cea mai comuna de exces de androgeni si hirsutism, celulele tecale ovariene cresc productia de androgeni sub actiunea stimulatorie a LH. Hiperinsulinemia datorita rezistentei periferice insulinice este frecvent prezenta la femeile cu aceasta conditie si promoveaza hiperandrogenismul prin legarea insulinei la factorul de crestere insulinic. Insulina mimeaza actiunea factorului crescand productia de androgeni in celulele tecale. Cele mai multe paciente sunt infertile datorita anovulatiei. Cresc de asemenea si avorturile spontane.

Cresterea activitatii enzimei 5-reductaza in tesuturile periferice sau cresterea sensibilitatii la receptorii de androgen poate fi la originea hirsutismului idiopatic, cea de-a doua cauza de hirsutism. In aceste cazuri semnele clinice nu corespund nivelului ridicat de androgeni.
Orice defect enzimatic in caile de productie androgenica ovariana si suprarenala poate cauza exces de androgeni. Hiperplazia suprarenala congenitala este cauza cea mai comuna de defect enzimatic.

Tumorile suprarenale sau ovariene sunt cauze mai rare de androgenism. Aceste tumori secreta nivele inalte de androgeni cauzand un debut brusc de exces androgenic si progresie rapida a simptomelor.

Ingestia androgenilor sau a agentilor cu activitate similara androgenilor pot determina hirsutism, acnee si virilizare. Progestinele contraceptive orale sunt in categoria de proandrogenice datorita derivatiei lor din testosteron, totusi contraceptivele orale progestinice in doze adecvate nu sunt androgenice la femei. Efectele androgenice sunt observate doar la doze mari la rozatoare.

Cauze si factori de risc

Productia excesiva de androgen de catre ovare sau glande suprarenale este cauza cea mai comuna de exces de androgeni. Metabolismul anormal al steroizilor, disfunctia receptorului androgenic si folosirea de medicamente androgenlike pot fi de asemenea cauza.

Sindromul ovarelor polichistice este tulburarea androgenica cea mai frecventa, afectand 10% dintre femei. Implica ovulatie anormala alaturi de exces de androgeni si ovare polichistice. O forma extrema, hipertecoza poate produce nivele ridicate de testosteron.
Tumorile ovarului secreta catitati mari de testosteron. Tumorile celulelor Sertoli-Leyding, tumorile hilului sunt cele mai comune. Tumorile Sertoli-Leyding ating dimensiuni palpabile la momentul diagnosticului clinic.
Tumorile suprarenale (adenoame, carcinoame) care secreta cantitati adecvate de androgeni sunt rare.
Sindrom Cushing: acesti pacienti secreta nivele ridicate de androgeni, dar prezenta manifestarilor clinice fara alte semne ale sindromului este neobisnuita.
Tulburarile androgenice usoare:

• sindromul ovarelor polichistice ovulator
• hiperandrogenismul idiopatic
• hirsutism idiopatic.

Factitia: ingestia de androgeni determina hirsutism, acnee si virilizare.
Sarcina: testosteronul creste in timpul sarcinii normale. Cresterea proteinei de legare si aromatizarii placentare a androgenilor la estrogeni protejeaza atat mama cat si fatul.

Semne si simptome

Cauza cea mai comuna de hiperandrogenism apare in adolescenta sau copilarie.

Anamneza este esentiala pentru evaluarea excesului de androgeni:

• o pacienta nu are hirsutism daca nu observa o diferenta intre distributia parului sau si a rudelor
• hiperplazia suprarenala este mostenita
• istoric familial de diabet tip 2 poate indica rezistenta la insulina
• istoric detaliat al caracterului menarhei: anovulatia, oligomenorea si singerarile uterine disfucntionale
• istoric reproductiv, inclusiv avorturile
• istoric de galactoree sau simptome de disfunctie tiroidiana
• istoric al virstei debutului manifestarile androgenismului
• hirsutismul, acneea, alopecia, sebumul excesiv si seboreea sunt toate semne ale hiperandrogenismului
• debutul rapid al hirsutismului este caracteristic tumorilor secretante de androgeni, in timp ce un debut lent apartine unei tulburari endocrine
• semnele de virilizare cuprind ingrosarea vocii, alopecia temporala, clitoromegalia si micsorarea sanilor.

Examen fizic

Greutatea, inaltimea, indexul corporal si raportul talie-coapse trebuie determinate. Valorile crescute sunt asociate cu cresterea mortalitatii cardiovasculare.

Hirsutismul este cresterea excesiva a parului recunoscuta, in zonele sensibile la androgeni. Diferentele rasiale, genetice si etnice afecteaza aparitia hirsutismului. Intreg corpul trebuie inspectat. O atentie aparte trebuie acordata barbiei, buzelor, sanilor, sternului si a liniei albe dintre ombilic si pubis.

Virilizarea este relativ neobisnuita si apare la hiperandrogenismul sever. Este caracterizata de alopecia temporala, atrofia sanilor, dezvoltarea androgenica a sanilor, hipertrofia clitorisului, amenoree, ingrosarea vocii si hirsutism sever. Clitoromegalia este definita atunci cand inmultirea diametrului sagital cu cel transvers al clitorisului este peste 35 mm.

Acneea este un simptom izolat care poate sa nu fie considerat semn de androgenism. Severitatea leziunilor de acnee necesita evaluare, incluzand numarul, tipul si distributia. Cateva zone de pe corp trebuie examinate: fata, pieptul si spatele.

Acantosis nigricans este o hiperpigmentare a pielii prezenta pe spatele gatului, sub brate si inghinal. Pielea este catifelata iar culoarea variaza de la maro la negru. Alaturi de hirsutism ridica suspiciunea rezistentei la insulina si hiperandrogenism.

Sanii trebuie examinati pentru prezenta galactoreei, iar glandele tiroide trebuiesc palpate.

Evolutia bolii

Excesul de androgeni in sine nu determina mortalitate si morbiditate, dar este asociat cu:

• rezistenta la insulina
• dislipidemia
• hipertensiunea si boala vasculara.

Tumorile secretante de androgeni sunt rare si aproximativ 30% sunt maligne.

Diagnostic

Studii de laborator

• detectarea androgenilor implicati, gradul de hipersecretie si originea androgenilor
• glandele suprarenale: virtual toate DHEAS sunt produse de suprarenale
• ovarele: doua treimi din testosteronul circulant deriva din ovare
• productie periferica: 3-alfa androstendiol glucuronidul este un metabolit al DHT si indica nivelul activitatii si conversia in tesuturile tinta a testosteronului
• evaluarea FSH, a testosteronului total si liber, 17-hidroxiprogesteron, DHEAS, SHBG, prolactinei
• testul pentru LH trebuie efectuat in timpul fazei foliculare initiale a ciclului menstrual, dimineata datorita ritmului diurn al steroizilor suprarenali
• LH sau FSH ridicate peste 2,5 este descoperit la doua treimi din femeile cu sidnromul ovarelor polichistice
• nivelul testosteronului peste 2 ng/ml sau de 2,5 ori peste valoarea maxima normala sugereaza tumora ovariana
• testarea testosteronului liber este limitata la pacientele cu semne de hiperandrogenism in prezenta nivelului normal de testosteron si DHEAS
• femeile obeze au nivele mari de testosteron datorita SHBG redus si a hiperinsulinemiei
• DHEAS ridicat indica tumora suprarenala
• prolactina este ocazional ridicata in hirsutism, cand celelalte teste sunt normale
• glicemia a jeun si insulina trebuie testate la femeile care sunt obeze sau au sidnromul ovarelor polichistice
• studiile cortizolice sunt indicate daca examenul fizic indica sindrom Cushing, evaluarea cortizolului liber din urina din 24 de ore.

Studii imagistice

Ecografia permite evaluarea ovarelor. Ovarele polichistice sunt definite ca avand 12 sau mai multi foliculi cu diametrul intre 2-9 mm, sau volum ovarian crescut. Prezenta sindromului la un singur ovar este suficienta pentru a pune diagnosticul. Aproximativ 20% dintre pacientele sanatoase pot prezenta ecografic ovare polichistice, iar pacientele cu sindrom pot avea ovare normale. Testul Doppler este util pentru detectarea tumorilor si localizarea lor, dar tumorile hilare mici pot fi ratate. Ajuta la detectarea hipertecozei ovariene.
Scanarea CT ajuta la diagnosticarea tumorilor suprarenale secratante de androgeni.

Tratament

Tratamentul medical necesita mentinere pentru o lunga durata deoarece efectele clinice satisfacatoare necesita cateva luni pentru a apare. Terapia farmacologica corecteaza simptomele prin scaderea nivelelor de testosteron in ser si blocarea actiunii periferice.

Supresia androgenilor ovarieni prin administrarea de contraceptice sau agonisti GnRh si terapie estrogenica. Supresia glandelor suprarenale prin administrare de glucocorticoizi: dexametazona si predinisolon. Folosire de antiandrogeni: spironolactona, flutamida, ciproteron. Folosire de inhibitor de 5 alfa reductaza-finasterida. Administrare de bromocriptina in hiperprolactinemie. Folosire de droguri proinsulinice: metformin, thiazolidinedione.

Contraceptivele orale combinate cu antiandrogeni sunt prima abordare in androgenismul nonadrenal. Doar contraceptivele au o eficacitate redusa in tratarea excesului de androgeni, totusi asigura o contraceptie adecvata, ajuta in tratarea acneei si contracareaza riscul de cancer de endometru asociat cu anovulatia si stimulare estrogenica. Antiandrogenii sunt adaugati pentru a maximiza rezultatele terapieiin hirsutism.

Progestinele in doze adecvate supreseaza functia ovariana si reduc hirsutismul. Nu ofera avantaje aditionale si sunt folosite doar la pacientii la care contraceptivele nu sunt indicate.

Hiperandrogenismul suprarenal (hiperplazia suprarenala, sindrom Cushing) raspunde la tratamentul glucocorticoid cu prednisolon sau dexametazona in doze mici. Efectul pe termen lung al dozelor mici de terapie glucocorticoida asupra metabolismului osos nu sunt clare, de aceea terapia trebuie intrerupta la 3 luni.

Supresia secretiei de androgeni are o eficacitate limitata pentru reducerea cresterii parului, cele mai bune rezultate sunt obtinute prin folosire de antiandrogeni. Alaturi de contraceptivele orale sunt eficienti pentru tratarea hiperandrogenismului. Spironolactona, finasterida, fluytamida si ciproteron acetat demonstreaza eficacitate egala. Femeile care vor sa ramina insarcinate sau sunt insarcinate nu vor folosi aceste medicamente datorita riscului de feminizare a fetusului.

Agonistii GnRh sunt eficienti in unele forme de hirsutism sever si virilism secundar hiperandrogenismului ovarian. Acestia supreseaza productia de androgeni ovarieni prin inhibarea secretiei de gonadotrofina. Se foloseste terapie estrogenica pentru a combate efectele terapiei.

Terapia chirurgicala

In cazurile severe de hipertecoza si hirsutism sever ovarectomia poate fi indicata la femeile peste 35 de ani cu familie. Suplimentarea estrogenica dupa ovarectomie previne osteoporoza si simptomele vasomotorii. Terapia laser a ovarelor este eficienta in reinstaurarea ovulatiei la pacientele cu ovare polichistice care doresc sa conceapa un copil si sunt rezistente la clomifen.

Prognostic

Daca nu s-a detectat o cauza reversibila excesul de androgeni necesita tratament. Daca terapia supresiva este intrerupta simptomele reapar.