Eruptiile medicamentoase

Eruptiile medicamentoase pot mima o gama larga de dermatoze. Morfologiile sunt multiple si pot fi: morbiliforma, cea mai comuna, urticariana, papuloscuamoase, pustulara si buloasa. Medicatiile pot determina prurit si diestezie fara o eruptie evidenta.

O eruptie medicamentoasa trebuie considerata la orice pacient care ia medicamente si care brusc dezvolta o eruptie cutanata simetrica. Medicamentele cunoscute a determina reactii cutanate cuprind agentii antimicrobieni, antiinflamatoarele nonsteroidiene, citokinele, agentii chimioterapici, anticonvulsivantele si agentii psihotropi.

Identificarea prompta si stoparea administrarii agentului cauzator poate ajuta la limitarea efectelor toxice asociate cu medicamentul. Decizia de a opri un medicament potential vital prezinta frecvent o dilema.

Cauze si factori de risc:

Eruptiile medicamentoase sunt impartite in reactii mediate imunologic si nonimunologic.

Reactiile mediate imunologic:

• reactiile de tip I mediate prin imunoglobulina E determina urticarie, angioedema si anafilaxie
• reactiile tip II citotoxice determina hemoliza si purpura
• reactiile de tip III sunt complexe si imune determinind vasculita, boala serului si urticarie
• reactiile de tip IV cele intirziate sunt de hipersensibilitate mediata celular determinind dermatita de contact, reactii exantematoase si fotoalergice.

Insulina si alte proteine sunt asociate cu reactiile tip I. Penicilina, cefalosporinele, sulfonamidele si rifampicina sunt cunoscute a cauza reactiile tip II. Quinina, salicilatii, clorpromazina si sulfonamidele pot determina reactii tip III. Reactiile tip IV, cele mai comune sunt frecvent intilnite in hipersensibilitatea de contact la medicamentele topice, cum este neomicina. Sulfonamidele sunt mai frecvent asociate cu necroliza epidermica toxica.
Desi cele mai multe eruptii medicamentoase sunt de tip IV hipersensiblitate, doar o minoritate sunt IgE dependente. Adica anticorpii pot fi demonstrati in mai putin 5% dintre reactiile medicamentoase cutanate. Reactiile de tip IV celular mediate nu sunt doza dependente, au debut la 7-20 de zile dupa medicatie, pot reapare daca substantele chimice similare agentului cauzativ sunt administrate.

Reactiile mediate nonimunologic:

Acestea pot fi clasificate in functie urmatoarele caracteristici: acumularea, efectele adverse, eliberarea directa a mediatorilor mastocitari, reactiile idiosincrazice, intoleranta, fenomenul Jarisch-Herxheimer, supradozaj sau dermatita fototoxica. Un exemplu de acumulare este argiria (colratia albastru-gri a unghiilor si pielii) observata la folosirea spay-urilor nazale cu nitrat de argint.

Efectele adverse sunt normale dar nedorite ale medicamentului. De exemplu agentii antimetabolici chimioterapeutici cum este ciclofosfamida sunt asociati cu caderea parului.

Eliberarea directa a mediatorilor mastocitari este un fenomen legat de doza care nu implica anticorpii. De exemplu aspirina si alti AINS determina o modificare a productiei de leukotriene care declanseaza eliberarea histaminei. Contrastul radiografic, alcoolul, citokinele, opiaceele, cimetidine, quinine, hidralazina, atropine, vancomicina si tubocurarina pot determina astfel de reactii.

Reactiile idiosincrazice sunt impredictibile si nu sunt explicate de proprietatile farmacologice ale medicamentului. Exemplu este mononucleoza infectioasa care dezvolta o eruptie cand se administreaza ampicilina.

Dezechilibrul florei endogene poate apare cand agentii antimicrobieni suprima preferential cresterea unei specii bacteriene, permitind altora sa se dezvolte. De exemplu, candidoza apare frecvent dupa terapia antibiotica.

Intoleranta poate apare la pacientii cu metabolism alterat. Indivizii care au acetilarea lenta a enzimei N-acetiltransferaza sunt mai predispusi de a dezvolta lupus indus medicamentos ca raspuns la procainamida.

Fenomenul Jarich-Herxheimer este o reactie la endotoxinele bacteriene si agentii microbieni caracterizata de febra, limfadenopatie sensibila, artralgii, eruptii maculare sau urticariene tranzitorii si exacerbare a leziunilor cutanate preexistente. Reactia nu este o indicatie de a opri tratamentul deoarece simptomele se remit la terapia continuata. Aceasta reactie poate fi vazuta la terapia cu penincilina pentru sifilis, griseofulvina sau ketoconazol pentru dermatofitii si dietil carbamazepina pentru oncocerciaza.

Supradozajul este un raspuns exagerat la o cantitate crescuta a medicamentului. Dozele crescute de anticoagulante determina purpura.

Dermatita fototoxica este o arsura solara exagerata cauzata de formarea de fotoprodusi toxici, cum sunt radicalii liberi sau oxigenul reactiv.

Semne si simptome

Primul pas in caz de eruptie medicamentoasa este de a revedea lista completa de medicamente a pacientului, incluzand suplimentele alimentare. Se vor nota antecedentele de reactii adverse la alimente sau medicamente. Se vor lua in considerare etiologiile alternative, mai ales exantemele virale si infectiile bacteriene. Eruptiile exantematoase la copii se datoreaza unei infectii virale decat altui tip de infectie, totusi cele mai multe astfel de reactii la adulti sunt medicamentoase.

Se va nota orice infectie concurenta, tulburare metabolica sau imunocompromitere prin HIV, cancer, chimioterapie, deoarece acestea cresc riscul de eruptii. Persoanele imunocompromise au un risc de 10 ori mai mare de a dezvolta o eruptie medicamentoasa decat populatia generala. Desi infectia HIV determina anergie profunda la alti stimuli imuni, frecventa hipersensibilitatii incluzand reactiile severe este crescuta la indivizii HIV pozitivi. Pacientii cu infectie HIV avansata au risc 10-50 % de a dezvolta o reactie exantematoasa la sulfametoxazol.

Se vor nota in detaliu urmatoarele:

• toate medicamentele prescrise si fara reteta, incluzand agentii topici, vitaminele si remediile homeopate
• intervalul dintre introducerea unui medicament si debutul eruptiei
• calea de administrare, doza, durata si frecventa administrarii medicamentelor
• folosirea de medicamente parenterale care determina mai freccvent decat cele orale anafilaxie
• folosirea de agenti topici care induc mai frecvent reactii de hipersensibilitate de tip intarziat
• folosirea multiplelor terapii si a administrarii prelungite a medicamentelor care poate determina sensibilizare alergica
• orice ameliorare dupa incetarea administrarii medicamentului si orice reactie la readministrare.

Examen fizic

Desi majoritatea reactiilor sunt exantematoase, diferite tipuri de eruptii sunt descrise. La fiecare eruptie este important sa se evalueze anumite elemente clinice care pot indica o reactie severa, amenintatoare de viata:

• eroziuni ale mucoasei
• veziculele indica o eruptie medicamentoasa severa
• semnul Nikolsky (epidermul se detaseaza la presiune laterala) indicand eruptie severa
• eritem confluent, angioedemul limbii si tumefierea limbii
• purpura palpabila, necroza pielii, limfadenopatie
• febra, dispnee, hipotensiune.

Morfologia si caracteristicele eruptiilor medicamentoase

Acneiforma:
Este caracterizata de papule sau pustule inflamatorii cu model folicular. Localizate mai ales pe jumatatea superioara a corpului. Fata de acneea vulgaris, comedoamele sunt absente in eruptiile acneiforme.

Eritemul acral (eritrodiestezia):
Este relativ comuna la chimioterapie si caracterizata de sensibilitate simetrica, edem si eritem al palmelor si talpilor. Este considerata un efect toxic direct al pielii. Se remite in 2-4 saptamini dupa chimioterapie.

Pustuloza generalizata acuta exantematoasa:
Febra cu debut acut si eritemul scarlatiform generalizat apare alaturi de pustule mici, sterile, nonfoliculare. Prezentarea clinica este similara cu psoriazisul pustular, dar are o hiperleucocitoza cu neutrofilie si eozinofilie mai marcate. Cele mai multe cazuri sunt determinate de antibiotice in primele zile de administrare. Putine cazuri pot fi rezultatul infectiilor virale, expunerii la mercur sau radiatii UV. Conditia se remite spontan si rapid, cu febra si pustulele metinindu-se 10 zile si descuamare peste citeva zile.

Similar dermatomiozitei:
Clinic pe piele se identifica elemente ale dermatomiozitei dar pacientii nu prezinta afectarea musculara, neoplazia sau anticorpi antinucleari. Ameliorarea se observa dupa oprirea medicamentului.

DRESS (reactie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice):
Caracterizat de triada: febra, eruptie cutanata si implicare a organelor interne asociata cu administrarea de anticonvulsivante.

Eritem multiform minor:
Aceasta este o conditie usoara, pacientii sunt sanatosi; este caracterizata de leziuni tintite distribuite predominant pe extremitati. Mucoasele pot fi afectate dar usor. Pacientii se recupereaza complet dar recaderile sunt comune. Cele mai multe cazuri se datoreaza infectiei cu herpes simplex iar tratamentul cu aciclovir este util.

Sindromul Steven-Jonson:
Caracterizat prin afectarea pielii cu leziuni tintite, atipice si mari, implicare semnificativa a mucoaselor, simptome constitutionale si descuamarea pielii 10%. Poate fi cauzat de medicamente si infectii, mai ales cu Mycoplasma Pneumoniae.

Necroliza epidermica toxica:
Este o reactie cutanata severa care implica un prodrom dureros urmat repede de extinderea descuamarii pielii. Afecteaza 30% sau mai mult din suprafata corporala. Infectia secundara si sepsisul sunt problemele majore iar Pneumonia se poate dezvolta prin aspiratia mucoaselor descuamate.

Eritrodermia:
Este o inflamatie extinsa a pielii si poate rezulta printr-o reactie medicamentoasa, o conditie a pielii sau neoplasm intern. Se observa limfadenopatie si hepatosplenomegalie, leucocitoza, eozinofilie si anemie.

Eruptiile medicamentoase fixe:
Leziunile reapar in aceeasi zona unde se administreaza medicamentul. Placile circulare, violacee, edematoase care se remit cu hiperpigmentare maculara sunt caracteristice. Leziunile apar pentru 30 minute pina la 8 ore dupa administrare. Leziunile periorale si periorbitale pot apare dar miinile, picioarele si genitalia sunt cele mai afectate.

Sindromul de hipersensibilitate:
Este o conditie amenintatoare de viata cauzata de anticonvulsivante. Pacientii au febra, faringita, eruptie, limfadenopatie, hepatita, nefrita si leucocitoza cu eozinofilie. Are debutul la 1-3 saptamini dupa ce se introduce un nou medicament. Apare la fenitoina, carbamazepine, fenobarbital.

Lupusul medicamentos:
Produce simptomele identice ale lupusului eritematos, dar elementele pielii sunt neobisnuite. Leziunile sunt identice cu lupusul subacut medicamentos caracterizat de leziuni inelare, psoriaziforme, fara cicatrici in model fotodistribuit.

Diagnostic

Examenul fizic si istoricul medical sunt de obicei suficiente pentru diagnosticul eruptiilor medicamentoase asimptomatice, moderate. Eruptiile severe, persistente pot necesita si alte teste de diagnostic:

• Biopsia poate fi de ajutor in confirmarea diagnosticului evidentiind eozinofile in eruptiile morbiliforme sau numeroase neutrofile fara vasculita la persoanele cu sindrom Sweet.
• Hemoleucograma poate arata leucopenie, trombocitopenie si eozinofilie la pacientii cu eruptii severe.
• Biochimia singelui poate fi de ajutor. Implicarea hepatica care sa determine deces poate apare la persoanele cu sindroame de hipersensibilitate. Dezechilibrul electrolitic si indicii functiei hepatice si renale sunt modificate la pacienti cu necroliza epidermica, sindrom Steven-Jonson sau vasculita.
• Anticorpii si testele imunologice pot fi recomandate. Anticorpii antihistone sunt observati la persoane cu lupus medicamentos, in timp ce anticorpii anti-Ro/SS-A sunt mai intalniti la persoanele cu lupus medicamentos.
• Culturile directe pot fi necesare pentru a investiga etiologia infectiilor primare sau secundare.
• Urinoanaliza, testul guaiac din scaun si radiografia toracica sunt importante la pacientii cu vasculita.

Tratament

Pentru eruptiile medicamentoase scopul tratamentului este de a intrerupe medicatia cauzatoare daca este posibil. Indivizii cu eruptii medicamentoase sunt foarte bolnavi si iau multiple tipuri de medicamente, unele dintre acestea fiind necesare supravietuirii. Totusi, toate medicamentele nonesentiale trebuie limitate. Dupa ce s-a stabilit agentul cauzator, acesta trebuie intrerupt.

Pacientii pot continua sa fie tratati daca au eruptie morbiliforma. Eruptia se remite de obicei, mai ales daca individul este tratat cu antihistaminice. Cei mai multi medici considera ca eruptiile exentematoase nu sunt un precursor al reactiilor severe. Toti pacientii cu eruptii morbiliforme trebuie monitorizati pentru leziuni ale mucoaselor, veziculizare si descuamare.
Tratamentul unei eruptii medicamentoase depinde de tipul specific al reactiei. Terapia pentru eruptiile exantematoase este de natura suportiva. Antihistaminicele de prima generatie sunt folosite, mai ales in faza tardiva de descuamare. Reactiile severe necesita internare in spital.

Terapia pentru majoritatea eruptiilor este de sustinere. Eruptiile morbiliforme sunt tratate cu antihistaminice si agenti topici. Terapia intravenoasa cu imunoglobuline este cel mai adesea folosita pentru a trata necroliza epidermica. Ciclosporina poate avea un rol in tratamentul necrolizei. Prednisonul poate fi utilizat in tratamentul sindromului de hipersensibilitate cu afectarea plaminilor si a inimii, boala serului severa si sindrom Sweet.

Prognostic

Recuperarea completa fara complicatii este de asteptat pentru majoritatea eruptiilor medicamentoase. Chiar si dupa ce agentul cauzator este intrerupt eruptia medicamentoasa se poate vindeca lent sau se poate agrava in urmatoarele citeva zile. Timpul necesar pentru vindecarea completa poate fi de 1-2 zile sau mai mult. Pacientii cu eruptii exantematoase trebuie sa se astepte la descuamarea pielii. Pacientii cu sindrom de hipersensibilitate sunt la risc de a deveni hipotiroidieni, in primele saptamini dupa reactie. Prognosticul pacientilor cu necroliza epidermica este rezervat. Cicatrizarea, orbirea si decesul sunt posibile.

Preventie

Daca medicamentul responsabil a fost identificat, pacientii vor fi sfatuiti sa il evite in viitor. Acestia vor fi rugati sa poarte asupra lor un carnetel cu lista alergiilor medicamentoase si intolerantelor, mai ales daca au avut reactii severe.

Vor fi sfatuiti despre medicamentele cu reactii incrucisate si cele care trebuie evitate. De exemplu alergia la penicilina are reactie incrucisata cu cefalosporinele, sindromul de hipersensibilitate la fenitoina are reactie incrucisata cu fenobarbitalul si carbamazepine, iar sulfonamide reactioneaza cu alte medicamente cu sulf.